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1、药物I期临床试验方案设计要点中南大学药学院程泽能1探讨的主要内容I期临床试验方案设计必需背景资料创新药物I期临床试验设计要点I期临床试验设计举例仿制药物PK、BE设计要点仿制药物PK、BE设计举例2I期临床试验方案设计必需资料药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）；临床前药效学资料（药理作用）；临床前药动学资料（参数、代谢机制）；安全性评价资料（NOAEL、DLT等）；研究者手册；申报的临床试验方案。3I期临床试验方案设计主要内容剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临床给药的安全剂量范围；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近
2、临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。4耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定2006年，TGN1412Ⅰ期临床试验灾难性意外：与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激活T细胞,使T细胞增殖分化,进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治疗。6名接受药物注射的志愿者,注射后90分钟内都出现严重的全身炎症反应,在输注药物12~16小时内病情加重,出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入ICU接受治疗。在接受药物注射24小时内,志愿者们出现意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。5经抢救,6名志愿者无一例
3、死亡,但反应最严重的RyanWilson,在ICU住院治疗3个多月后,导致全部足趾和3个手指部分切除术。所有受试者变成大“象”人。6米芬维回忆道，“当时尼诺对我说‘别担心，不会有什么事的。我去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助’”。尼诺：“我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊天，讨论一个非常美好的世界。”7试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500；人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412Ⅰ期临床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素；将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体内,这些细胞马上从
4、血液游走到多个器官内,包括肾脏、心脏和肠道。8传统起始剂量确定方法：改良的Blackwell方法计算:2种动物急性毒性试验LD50的1/600，2种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。以上述4种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量(按kg体重折算)。Dollery法:采用最敏感动物最小有效量的1%～2%或同类药物临床治疗剂量的1/10。改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性药物的临床试验（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50的1/100,或大动物最低毒性剂量的1/40～1/30。9根据NOAEL计算人体起始剂量：根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；选择
5、最佳动物种属的NOAEL；将NOAEL换算成人等效剂量(HED)；利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD)：MRSD=HED/SF,SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低。综合考虑药理学作用，修订MRSD。10高风险产品的人体起始剂量的计算：确定MABEL（MinimalAnticipatedBiologicalLevel）；选择更加保险的安全因子；与NOAEL法确定的MRSD进行比较；选择最低的剂量水平。11抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算：综合考虑非临床药效、毒理、和药动学/毒动学的研究结果；保证给药剂量大于有效剂量，低于中毒剂量；尽量不要使过多的受试者长
6、时间暴露于无效剂量。12剂量递增方案Fibonacci法基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素；递增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n,此后以33%递增；最大剂量的估计：(1)动物长期毒性试验中毒剂量的的l/10。(2)动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5～l/2。注意点：（1）从小剂量组到大剂量组逐步进行（2）每位受试者只用一种剂量。13MTD确定传统3+3法：将选定剂量组中的最低剂量di作为试验起始剂量,每次安排3个病人进入试验,并按下面方式进行剂量的增加:(1)评估剂量di下的3个病人如果没有出现中毒现象,则增
7、加到下一个剂量di+1。如果出现中毒现象,但中毒人数≤1人,则执行第2步;否则,停止试验且推荐di-1为MTD.(2)在剂量di下重新评估另外3个病人如果总中毒人数≤2人,则增加到下一个剂量di+1;否则,停止试验且推荐di-1为MTD.14多次给药耐受性试验设计考虑接近MTD剂量；考虑预计的II期临床最大给药剂量；考虑给药剂量在药动学的线性范围。ParametersNifeiweiluoDose200mg400mg800mgCmax/μg·L-174.44±55.05213.26±115.40901.98±542.23t1/
