中国GMP指南-变更管理.pdf

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1、质量系统GMP实施指南4变更管理4变更管理【背景介绍】药品生产在很多方面是依赖稳定、一致和持续的可控的状态以确保产品的质量、安全性和有效性的。例如：企业建立标准的操作规程和对人员进行有效的培训是为了确保所有操作是以可控的方式进行的；对生产过程进行验证是为了证明工艺是可控的并且能持续稳定的生产出符合预定质量标准的产品的；对所用的设备进行确认是为了确保它能始终如一地正常运行。一旦所建立起来的规程、设备和工艺发生了变化，无疑会引发人们对产品质量的担心。但是如果能够预先对变更可能带来的影响进行充分的评估，尽量降低风险，实施有效的变更管理

2、，这些顾虑是可以消除的。世界各国药政机构和重要的国际组织已经意识到变更是不可避免的，而变更管理是保持高质量产品的关键。因而国际上主要的GMP法规或指南均对变更管理给与高度关注并作了相应的规定。ICH于2008年发布了三个重要的文件，即Q8药物开发、Q9质量风险管理和Q10制药质量体系。其中Q10谈到了制药质量体系的4个重要的要素，其中之一便是变更管理。这一文件可以说是对GMP法规的重要补充，对制药行业提出了更高要求。欧盟药品管理局（EMEA）在其官方网站上发布了针对欧盟GMP第一章与第二章的修订征求意见稿，在修订稿中明确表示即将

3、使ICH发布的Q10“制药质量体系”指南成为欧盟GMP的第21附件，同时在这个修订征求意见稿中，将Q10的理念分别整合到了欧盟GMP第一部分的第一章与第二章中。这也是欧盟GMP在引入Q9质量风险管理后的又一次重大修订。这一修订说明欧盟将药品生产质量管理的理念从质量保证管理上升到了质量体系管理；美国FDA对于变更控制系统亦给予高度关注，并将其作为GMP审计的重要内容。FDA正在修订GMP法规关于已批准的NDA和ANDA变更的规定，并希望朝着“基于管理的法规”的目标迈进。这将为生产企业提供更大的灵活性和自由度但同时强调每个生产者自身

4、应具备有效的变更控制系统。【法规要求】各种GMP法规和指南对变更管理规定的详略程度、侧重点有所不同。下表比较了世界上主要GMP和指南在变更管理规定上的异同点。以中国最新2010版GMP为主线，对比其他各主要法规，存在不同或比国内法规要求更严格的，则总结性地列出，内容基本一致的，仅保留法规条目号。251252在产实施指南GMP变更管理应用的ICHQ10质量系统商业生产阶段应建立正式的变变更管理应贯穿整个产品生命周期，品生命周期的不同阶段，程度不同，更管理系统（针对ICHQ7）13.10API13.11指GMP南加拿大C02.011

5、Interpretation4GMP澳大利亚/欧盟Annex15Glossary变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。GMP美国Annex15:4313.13,,).设包装,评估对产额外应建立,,质量管,,GMP检验方法设施.任何申请,,企业可以根范围次要变更.,,厂房生产工艺和计算版中国,,如主要质量标准批准和实施(2010,仪器,.,法规和指南对变更管理规定的对比表第二百四十九条

6、操作规程规定原辅料材料操作规程备机软件变更的申请审核理部门应指定专人负责变更控制第二百五十条的变更都应评价其对产品质量的潜在影响据变更的性质品质量潜在的影响程度将变更分类判断变更所需的验证的检验以及稳定性考察应有GMP各主要内容变更管理4-1变更定义变更适用的范围变更分类4表变更管理4基于风险的评估基于知识的评估由不同领域的专家评估应评估对注册的影响变更执行后，应评估是否达到预期的目的，是否对产品质量产生不良影响。影响质量的变13.1213.17API更应及时通知相应的制剂生产商13.1513.16C02.015Inte

7、rpretation5风“”Annex15:44强调变更的评估应包含险分析211.10013.14.制定如果任何与,判断变企业应对所有变更实改变原主要生.明确实施任何申请,.,还应对变,额外的检验,并监督实施.……,.,应由质量管理部需要经药品监督.,审核和批准.生产工艺,应确保与变更相关的与药品直接接触的包,,,..科学依据第二百五十一条本规范有关的变更经申请部门提出后门评估变更实施的计划的职责分工变更实施应有相应的完整记录第二百五十条的变更都应评价其对产品质量的潜在影响更所需的验证以及稳定性考察应有科学依据第二百四十八条建立

8、变更控制系统影响产品质量的变更进行评估和管理管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施第二百五十三条施时文件均已修订第二百五十二条辅料装材料产设备以及其它影响药品质量的主要因素时更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估变更可能影响药品的有效实施指南GMP变更申请