胰岛β细胞功能衰退之谜？--内质网应激在β细胞功能衰退中的作用.pdf

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1、药物与临床DrugsandClinic硼11··'-1doplasmicreticulumstressinbeta—．elldysfunctioninprogressiontodiabetesmellitus胰岛I3细胞功能衰退之谜?——内质网应激在D细胞功能衰退中的作用解放军总医院内分泌科母义明中图分类号R581文献标识码A文章编号1672—2809(2014)09—0013．05摘要胰岛B细胞功能衰退的发生及速度决定了糖尿病的发病及进程。内质网(ER)应激被认为是13细胞功能衰退的重要原因之一。人GL

2、P一1类似物利拉鲁肽具有抗ER应激、促进B细胞增殖、分化，母义明解放军总医院抗凋亡、抗氧化应激等多重作用从而~PN13细胞的凋亡，能够更好地保护胰岛功能和保存胰岛细胞内分泌科主任，主任医师、数量，在2型糖尿病治疗中具有美好的前景。关键词内质网应激；B细胞胰岛；衰退，发病机制教授，博士生导师。中华医学会内分泌学分会侯任主任胰岛素抵抗和胰岛p细胞功能胰岛p细胞衰退的揭秘委员；中国医师协会内分泌障碍是2型糖尿病(T2DM)的两大发2013年第49届欧洲糖尿病研究代谢分会副会长。《中华内病机制”。研究显示，胰岛素

3、抵抗学会(EASD)学术年会上将第48届分泌代谢杂志》、《中国前早期即可发生，与非肥胖的正常糖Minkowski奖授予来自比利时布鲁沿医学杂志》、《实用内科耐量(NGT)者相比，肥胖的NGT者塞尔大学(ULB)伊拉斯姆斯医院的杂志》副总编、《药品评的胰岛素敏感性已经下降了29％，MiriamCnop教授，以表彰她长期价》主编；《中华内科杂肥胖的葡萄糖耐量异常(IGT)者的胰致力于D细胞功能基础研究的巨大志》、《中华糖尿病杂志》岛素敏感性进一步下降28％，而13细贡献。《中国糖尿病杂志》、《解胞功能衰退的发

4、生及速度则决定了MiriamCnop教授的研究小组放军医学杂志》、《北京医糖尿病的发病及进程】。因此，胰一直关注胰岛D细胞及凋亡在单基学杂志》等杂志编委。在英岛素抵抗可能是T2DM发生的始动因糖尿病及T2DM发病中的作用，文医学期刊发表论文60余因素，当胰岛p细胞功能不能继续阐明了游离脂肪酸(freefattyacid，篇，在国内医学期刊发表论代偿胰岛素生理需求时血糖开始升FFA)诱导13细胞凋亡的信号转导文150余篇。先后承担国家高，最终进展为糖尿病】，其中胰通路，发现内质网(endoplasmic科技

5、部重大专项和“865”岛素的早相分泌丧失发生较早，而reticulum，ER)应激在FFA诱导的D项目2项、国家自然科学基各种因素所导致的胰岛D细胞数量细胞凋亡中发挥了重要作用，并积金4项和全军“杰出人才基减少及功能紊乱是糖尿病致病机制极寻找能保护13细胞的治疗靶标及金”。的核心_4J。干预策略。2014~gll卷第9期药品评价13物与临床DrugsandClinic1．T2DM的一级亲属早期即存在胰岛13细胞功能的减退况下估算，人在20岁时LBs]~H性的胰岛D细胞比例可Cnop等研究在33名T2DM患

6、者的非糖尿病一达97％，因此提示分化新生的胰岛13细胞比例极少(不级亲属中连续7年采用静脉及口服葡萄糖耐量试验观足3％)，大部分的胰岛p细胞在20岁以前已经形成并察其胰岛素敏感性(insulinsensitivity，SI)、p细胞功达到高峰，无证据表明20岁以后13细胞还有不断新生能、葡萄糖自身代谢效应(glucoseeffectiveness，S)和复制。不管是LBs含量还是LBs阳性细胞比例均与及葡萄糖耐量情况，结果显示受试者的体重和腹围BMI或T2DM无关，提示成人胰岛并非以细胞复制来虽然逐渐增加

7、，但其S、葡萄糖刺激后急性胰岛素反应对胰岛素需求增加。因此认为，D细胞的功能异常应(AIR)、s并未见显著变化。然而当调整了胰岛素和凋亡，而非B再生能力下降是T2DM发病的关键因敏感性对胰岛素释放的作用后，作为反映p细胞功能素’。综上，正常人和T2DM患者的胰岛细胞增生的葡萄糖处置指数[dispositionindex，DI(=AIRg*SI)]都不活跃，早期即可发生的D细胞凋亡和功能异常是下降了22％(P<0．05)。初始评估为NGT的受试者，在T2DM发生、发展的关键。之后的随访中有部分进展为IGT，

8、与未进展为IGT的3．目前公认的导致胰岛D细胞衰退的原因有以下几种：受试者相比，那些进展为IGT的受试者的DI下降达3．1脂毒性作用Cnop等研究显示，人的胰岛13细胞50％(P<0．o5)。因此提示，T2DM的一级亲属的糖耐量内有富含LDL及vLDL的脂质贮存颗粒(1ipid—storing减低与B细胞功能减退相关。vesicles，LSVs)的聚集。随着增龄，13．~HJ胞内LSVs含2．B细胞功能丧失的关键是13细胞的衰