原料药及制剂成品质量标准的制定.pdf

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1、原料药及制剂成品质量标准的制定2014年11月7日中国SFDA指南•《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》•《化学药物杂质研究的技术指导原则》•《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》•《化学药物原料药制备研究的技术指导原则》•《化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则》•《手性药物质量控制研究》•《化学药物制剂研究的技术指导原则》•《化学药物稳定性研究技术指导原则》•《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》•《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》•《已有国家标准化学药品研究技术指

2、导原则》药物的质量标准Specification需按申报国的要求例如（FDA申报）：•如原料药及制剂已收载入美国药典，就必须按美国药典专论的质量标准制定并增加一些相关试验项目（如残留溶剂、粒径、晶型等）•删除任何试验项目需作合理的解释•如原料药及制剂未收载入美国药典，但已收载入美国药典论坛的专论也应遵循或论述原料药的质量标准Specification药品名称、化学名、化学结构式、分子式、分子量性状•外观、色泽、嗅、味、结晶性、引湿性等appearance,color,odor,taste,cr

3、ystalline,hygroscopicity,etc.鉴别•红外、紫外、高效液相-保留时间等•相对应的离子counter-ions:chloride,sulfate,etc.理化性质•熔点、酸碱度、比旋度、折光率等mp,acidity/alkalinity,opticalrotation,RI,etc.含量测定检查（无机杂质、水分、有机杂质、残留溶剂、晶型、粒径等）贮藏、有效期、复验期等项内容原料药的质量标准:手性药物的特殊要求鉴别：区分另一光学异构体opticalisomer(en

4、antiomer)•手性含量测定方法chiralassaymethod•或手性杂质检测方法enantiomericimpuritymethod含量测定•手性含量测定方法chiralassaymethod•或非手性含量测定方法结合手性杂质检测方法（总含量–对映体杂质含量=手性含量）手性对映体杂质enantiomericimpurity•定量检测原料药中手性杂质的含量•如手性杂质也是降解产物，定量检测在制剂中的含量TestsAcceptanceCriteriaAnalyticalTestProced

5、ureResultsAppearanceWhiteoroff-whitepowderVisual外观描述IdentificationA:IRA.ConformstostandardUSP<197K>符合要求B:HPLC-RTB.ConformstostandardMet-R003A符合要求C:ChlorideC.Itgivespositivereactionforchlorides.USP<191>符合要求举例HeavyMetalsNMT0.001%USP<231><0.001%MethodIILo

6、ssonDryingDryitinvacuumat80°Cfor4hours:ItlosesUSP<731>0.1%原料药质量标准NMT0.5%ResidueonIgnitionNMT0.1%(a2.0gtestspecimenbeingused)USP<281><0.1%Assay98.0%to102.0%(onthedriedbasis)Met-R003A99.1%RelatedCompoundsImpurityA:NMT0.15%Met-R003I0.08%byHPLCImpurityB:NM

7、T0.20%0.11%Eachunspecifiedimpurity:NMT0.10%<0.05%Totalimpurities:NMT0.3%0.19%ResidualSolventsEther:NMT2000ppmMet-R003R1200ppmbyGC2-Propanol:NMT3000ppm2200ppmToluene:NMT890ppm200ppmParticleSizeD10:NMT100µmD50:NMT250µmD90:Met-R003P50,180,250NMT350µmµmPol

8、ymorphismXR-PDP:FormIIbyabsenceofapeakatMet-R003J20.6°处无峰20.6°C2thetaforFormITestsAcceptanceCriteriaAnalyticalTestProcedureReq’dAppearanceWhiteoroff-whitepowderVisualYESIdentificationA:IRA.ConformstostandardUSP<197K>NOB:HPLC-RTB.Conform