头孢类药物的研究方向与发展.doc

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1、头孢类药物的研究方向与发展摘要：头孢类药物由于具有抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，目前已有近70个品种广泛应用于临床。通常将头孢类药物分为四代，每代药物都有各自的特点和局限性。因此，近年来关注的热点在于通过对头孢类药物的母核7-氨基头孢烷酸的改造，制造对耐药菌有效的新型头孢类药物。关键词：头孢类药物结构特点研究方向发展趋势头孢是头孢类抗菌药的总称。头孢菌素类是用冠头孢菌培养出来的天然头孢菌素C作为原料，经改造其侧链得到的一类抗生素。常用的头孢类抗菌药约30种，按其合成年代的先后和抗菌性能的不同分为一、二、三、四

2、代。抗感染药物占我国药品市场份额的四分之一，是使用量最大的一类药物。按理化性质和作用类别可将其分为15大类，头孢类抗感染药在抗感染药物中间占到50%以上的比例。一、头孢类抗菌药的结构特点和作用机制I（7a-位）抗菌谱决定基团II（7b-位）可以耐酶III（3-位）可以影响生物利用度和给药方式IV（4-位）可以影响效力和改变药物动力学V（O、S、C）增加抗菌效力头孢菌素类的作用机制：与各种青霉素结合蛋白（PBP）（如转肽酶、内肽酶和羧肽酶等）结合，抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌中细胞壁的合成，从而杀灭细菌。二、头孢类抗菌药的分类第一代头孢

3、菌素，主要应用于革兰阳性菌感染，同时包括部分阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等感染无效。第二代头孢菌素保留了第一代头孢菌素的抗革兰氏阳性菌活性，并增加了抗革兰氏阴性菌的活性，特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。第三代头孢菌素的特点是对革兰氏阴性菌，特别是肠杆菌科细菌有很好的活性，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果较差；抗革兰阳性菌的作用与氨肟头孢烯相似，但抗革兰阳性菌作用较弱。第四代头孢菌素使抗革兰阳性和革兰阴性菌较为平衡。它具有三个特点：①透过外膜速度比第三代快5-7倍；②对β-内酰胺酶较第三代头孢更加

4、稳定，且与β-内酰胺亲和力非常低，特别对染色体介导的1类酶（AMPC酶）和部分质粒介导的超广谱酶（ESBL）稳定；③对青霉素结合蛋白（PBPS）有高度亲和力。一、头孢类抗菌药的研究方向一是寻找对耐药的革兰氏阳性致病菌敏感，尤其是对耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA)敏感的新型头孢菌素类抗生素。在其头孢母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修饰,3-位上引入含有氮原子或其他杂原子取代的芳杂环,在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时,对多数耐药菌(MRSA、铜绿假单胞菌等)有效。这是头孢菌素类抗生素的研究热点。二是将头孢类化合物设计成前体药物,

5、改善化合物的药动学,增加药物水溶性和固体稳定性,提高在体内的生物利用度。设计合成广谱、高效、药代动力学合理的头孢菌素是今后头孢烯酸类化合物发展的重要方向。二、头孢类抗菌药的市场现状从市场总额来看：经过统计，推测2008年中国头孢类抗感染药市场总规模约230亿元，推测2009年中国头孢类抗感染药市场总规模达到280多亿元。从2004至2008年的五年里，头孢类药物市场销售规模平均增长率22.66%。从销售额来看：第三代头孢是市场规模最大的一类，第四代头孢是近年增长最快的一类。而第一、二代头孢是市场销售额最大的一类，成为基础型的头孢抗感染药

6、。从品种来看：头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢呋辛钠、头孢克肟（口服）将成为头孢类的药物的典型代表。三、头孢类抗菌药的研究近况目前，头孢菌素类药物的研究与开发大多集中在母核7-ACA的7位氨基和3位侧链改造上，以合成抗菌谱更广、作用更强的新化合物。比如，用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团替代7-ACA的7位氨基，在3位侧链引入不同的基团等[1,3,4]。在7-ACA的3位侧链上引入亚胺基取代基的头孢菌素类化合物可在保持对其它细菌敏感的同时，增强抗绿脓杆菌的活性；3位硫直接连有取代五元芳杂环、7位氨基被氯代氨噻肟基替代的头孢菌素类化合物对

7、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有一定作用。由于β-内酰胺类药物的亲和力弱，多年来人们一直认为，所有的β-内酰胺类药物对临床分离的MRSA都无效。然而，在ICAAC会议上提出不少头孢菌素类药物因具有较高的亲和力，在MICS≤4μg/mL就表现出对MRSA的活性。最早获得的具有抗MRSA活性的头孢菌素类药物包括TOC-39、BMS-247243以及美国Microcide公司合成的系列化合物。另外，碳头孢烯类药物除显示出相似的抗MRSA活性外，同时对典型呼吸道病原体也具有活性。ceftbiprolemedocaril和ceftaroli

8、nefosamil是两个具有抗MRSA活性的新型头孢菌素类药物。体内、外研究表明，这两个药物对G+、G-菌及MRSA均具有较好的活性，现已在部分国家上市销售。目前有不少学者将这两个药物描述为第五代头孢菌素类