头孢类药物药理

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1、第三十六章β内酰胺类抗生素[基本内容]天然青霉素、半合成青霉素的抗菌机制和用途。影响抗菌作用因素和细菌耐药性。头孢菌素类药物的构效关系和药物的发展。其他β内酰胺类药物。[基本要求]掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。了解半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点掌握第1、2、3代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。了解其他β-内酰胺类药物作用特点。第三十六章β-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类第一节青霉素类青霉素结构和水解产物青霉素发现的历史1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明青霉菌（青霉菌生长过程的代谢

2、物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡1939年底，病理学家霍华德·弗洛里博士生物化学家厄思斯特·钱恩博士二战期间，青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。提纯青霉素1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。一、天然青霉素青霉素penicillinG又名（苄青霉素benzylpenicillin）基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA）水溶液不稳定，临用现配。口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。炎症时较易进入血脑屏障。主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0

3、.5h。与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。青霉素penicillinG，苄青霉素benzylpenicillin[药动学]G+细菌、G-球菌及螺旋体感染首选药对G-杆菌不敏感对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效[抗菌谱及临床应用]首选治疗：溶血性链球菌，敏感葡萄球菌，草绿色链球菌，肺炎球菌感染，格兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体病、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、回归热螺旋体病及放线菌病等不宜用于流脑的预防（不能根除脑膜炎奈瑟球菌带菌状态），使用ＳＤ或ＳＭＺ治疗，耐药则使用

4、利福平治疗．预防感染性心内膜炎对白喉和破伤风产生的外毒素无效，合用抗毒素。作用靶分子：细菌细胞壁内膜上青霉素结合蛋白（PBPs），即肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等。[抗菌作用机制]干扰敏感细菌细胞壁粘肽合成，使细菌细胞壁缺损。（1）β内酰胺类为PBP底物结构类似物，竞争性与酶活性位点共价结合，抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成。（2）青霉素β内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。（3）活化细菌胞壁自溶酶—菌体细胞裂解哺乳动物和真菌，无细胞壁繁殖期杀菌剂一、抑制细菌细胞壁合成青霉素及头孢菌素类抑制转肽酶青霉素结

5、合蛋白（PBPs）：具有酶活性，细菌生长繁殖过程中起重要作用青霉素：酰胺键+转肽酶→乙酰化转肽酶（失活）万古霉素抑制线性多糖肽链形成破坏细胞壁形成青霉素结合蛋白的一种产生原因：（1）药物靶位PBPs结构的差异----天然耐药（2）药物不能穿透到作用部位。（3）细菌产生β-内酰胺酶，水解失活β-内酰胺类（青霉素酶、头孢菌素）。[耐药性]对人体毒性极低局部刺激疼痛过敏反应：速发型和迟发型。发生率低，但危害大。过敏性休克：采用皮下或肌注肾上腺素抢救惊厥剂治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现赫氏反应[不良反应]雅司病是一种一种被

6、称作雅司螺旋体的细菌感染的慢性感染性疾病，主要侵害皮肤、骨头和软骨；注射苄星青霉素可以治愈该疾病。喹诺酮类磺胺类TMP青霉素细胞壁DNA回旋酶二氢叶酸还原酶二氢蝶酸合成酶A、喹诺酮类B、磺胺类C、TMP+磺胺类D、青霉素杀菌：抑菌：青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、易过敏反应二、半合成青霉素细菌细胞壁PBPs-内酰胺酶（主要青霉素酶）青霉素-内酰胺环青霉素V甲氧西林苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林氨苄西林阿莫西林羧基羧苄西林替卡西林磺基磺苄西林脲基呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林二、

7、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单胞菌广谱分类可口服耐酸不耐酶甲氧西林口服吸收差苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林可口服，耐酸耐酶不耐酶二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单胞菌广谱药动特点及对酶活性可口服耐酸不耐酶酶：青霉素酶氨苄西林阿莫西林耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。宜选用万古霉素或万古霉素+利福平。2.耐酶青霉素类广谱耐药耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷四环素、红霉素、克林霉素。细菌(产生青霉素酶)细胞壁PBPs耐酶青霉素-内酰胺环-内酰胺酶（主要青霉素酶）产生PBP2完成细胞壁合成(

8、耐甲氧西林金葡菌)小资料：英国1961年首次发现。在全球范围内流行。耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居医院内感染病原菌之首。上海197