他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展

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1、他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展 原发性肾病综合征（primarynephroticsyndrome，PNS）作为一种免疫性疾病，其发病机制主要与患儿免疫紊乱有关。儿童PNS目前国际标准的治疗方法是采用以糖皮质激素为主的治疗方案。在治疗儿童PNS过程中，由于激素耐药及激素依赖的发生，以及糖皮质激素的不良反应，往往需要联合应用免疫抑制剂。近年来，不断涌现的新型免疫抑制剂为临床医生提供了更多的选择空间。本文介绍的就是目前越来越得到广泛关注的一种新型的免疫抑制剂--他克莫司。他克莫司（tacrolimus、FK506）：一种新型的免疫抑制剂，因其免疫抑制作用强，

2、是环孢素A（CyclosporineA，CsA）的10～100倍，不良反应较CsA少，目前FK506正在取代CsA，作为器官移植后的首选免疫抑制剂，亦用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。FK506用于儿童PNS的报道日益多见。本文就FK506的药效学、药代学及在儿童PNS中的应用进展进行综述。   1他克莫司概况   FK506是日本藤泽集团于1984年在大阪逐波地区的土壤真菌中提取的一种23元大环内酯类抗生素，其分子式为C44H69NO12·H2O，相对分子质量为822.5。外观为白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，但高度溶于脂类等有机溶剂。1

3、989年美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心首次将FK506在临床试用，1994年FDA批准FK506作为肝移植术后的免疫抑制剂用于临床，随后FK506广泛应用于移植医学领域，其使用方法为口服或静脉注射。   2作用机制   他克莫司通过干扰钙依赖性信号传导途径，首先与细胞内FK结合蛋白结合，抑制肽基一脯氨酰一顺反异构酶的活性，阻断钙离子内流，激活T细胞核因子不能去磷酸化，抑制T细胞G0向G1转化，进而抑制T细胞的增殖，使转录IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏；另一方面通过抑制T细胞衍生生长因子而影响B细胞生长和抗体形成，最终引起免疫抑制而达到治疗作

4、用。   3药代学   口服后达峰浓度时间约1h，与CsA相比，FK506的消化道吸收率不高。已有研究表明在健康受试者、成人及儿童的移植物受者中，FK506的平均口服生物利用度为20%～25%。影响吸收的因素：（1）食物，空腹可加快其吸收，高脂肪、高碳水化合物摄入则减少其吸收。（2）人种，已经观察到存在种族差异：非裔美国人患者需要的剂量比白种人高。而年龄及移植物的类型则与吸收率无关。FK506经肠道吸收后主要重新分配到红细胞，故其全血浓度约为血浆浓度的10～30倍，在血浆中其血浆蛋白结合率高达99%。FK506主要通过肝脏细胞色素P450-3A酶系统代谢，进行去甲基

5、化和羟化作用[22]，代谢后的活性产物主要为13-去甲-他克莫司衍生物，其他大部分代谢产物不具免疫抑制活性。在正常成人志愿者试验中，FK506的消除半衰期为（32±10）h。代谢产物主要经胆汁排泄后由粪便排出体外，经尿液排出的约2%。因此，在肝功能不全时需要减少药物剂量，从药代动力学的观点，肾功能不全时无需调整剂量，但是对于因药物引起的肾功能异常，则需调整剂量。   4药物相互作用   只要能影响肝脏细胞色素P450-3A酶系统的药物及食物均可影响FK506的血药浓度。大环内酯类、钙抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、抗真菌药、H2受体拮抗剂、质子泵拮抗剂等因可抑制细胞色素P

6、450-3A酶故能增加其血药浓度，碳酸氢钠、抗惊厥药、利福平、地塞米松、西柚汁等可诱导代谢从而降低其血药浓度，而甲基泼尼松龙与FK506具有协同作用，在同时使用肾毒性药物（氨基糖苷类、CsA、两性霉素B、万古霉素、非甾体类抗炎等）时可能增加肾毒性。由于FK506的血浆蛋白结合率高，与其他高蛋白结合药物（如华法林，口服降糖药和非甾体类抗炎药）同服时，可能被置换，而相互影响疗效。   5用药方法及推荐   有效血浓度目前中华医学会儿科学分会肾脏病学组指南推荐FK506在儿童PNS中使用剂量为0.1～0.15mg/（kg·d），Q12h口服，服药前后1h禁食。推荐血药浓度

7、维持在5～10μg/L，总疗程12～24个月，若连续使用3个月尿蛋白较基线值减少<50%，认为耐药。ManChunChiu等[26]在着作中也建议FK506剂量0.1mg/（kg·d），谷浓度维持在5～10μg/L。6临床应用自1990年McCauley等[1]首次报道将他克莫司用于治疗儿童激素耐药型肾病综合征（steroid-resistantnephroticsyndrome，SRNS），随后二十几年FK506用于儿童PNS的报道共数十篇，但多数为个案报道或病例回顾性分析。如表1。   Loeffler等2004年第1次进行了回顾性报道，发现16例SRNS患