注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白在恒河猴体内的安全性.pdf

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1、中国生物制品学杂志2013年8月第26卷第8期ChinJBi0logicalsAugust2013，V01．26N0．8·1l37··治疗性：制齐【J·注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体一抗体融合蛋白在恒河猴体内的安全性陈智勤，陈云祥，卢觅佳17辛艳飞17陈浩，张丽丽t，黄敏z，王文祥z，房健民，，宣尧仙1．浙江省医学科学院安全性评价中心，浙江杭州310013；2．烟台荣昌生物工程有限公司，山东烟台264006；3．同济大学生命科学与技术学院，上海200092摘要：目的评价注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体一抗体融合蛋白(RCT一18)在恒河猴体内的安全性。方法将恒河猴随

2、机分为4组：低、中、高剂量RCT一18组和对照组，每组8只，低、中、高剂量RCT-18组分别经皮下注射4．6、16．1、57．5mg／(kg·次)RCT一18，对照组经皮下注射0．7ml／(kg·次)0．9％氯化钠注射液，每3d上午同一时间给药1次，共给药91次。每天上午观察记录恒河猴的一般体征，每周常规监测体温1次，并在第1、2、3、13、14、15、28、29和30次给药前、给药后0．5、l、2、4和24h增加测量动物体温次数。给药0．5、1．5、3、4．5、6、7．5、9个月(停药次日)及停药48d(恢复期结束)，分别对心电图、眼科、血液学、血液生化学、尿常规、血清

3、抗RCT一18抗体、外周血单个核细胞(PBMC)分类计数、血清免疫球蛋白水平(IgG、IgA和IgM)等各项指标进行检查。给药3、6、9个月和恢复期结束，每组各解剖2只猴，进行脏器大体观察，计算脏器系数，并进行组织病理学观察。结果临床反应主要表现为给药后的体温升高；血液学指标出现具有一定剂量一反应关系的单核细胞(monocyte，MONO)数和网织红细胞(reticulocyte，RETIC)升高或网织红细胞平均体积(meanreticulocytevolume，MCVr)降低；3个剂量RCT一18组恒河猴的脏器重量和脏器系数与同期对照组相比，均无明显变化，且未见明显的脏

4、器大体病变；3个剂量RCT一18组均出现无明显剂量相关但可逆的脾小结和淋巴滤泡萎缩；在整个试验期内未检测出血清中的抗RCT．18抗体；3个剂量组外周血淋巴细胞中IgD+~／胞(成熟B淋巴细胞)比率均略有下降，但与对照组相比，差异无统计学意义(P>0．05)；血清IgG、IgA和IgM从给药0．5～1．5个月后开始明显下降，恢复期结束时，除了中剂量的IgA水平，其他3个剂量RCT．18组的IgG、IgA和IgM水平均出现不同程度的回升。结论RCT一18对恒河猴具有明显的但可恢复的免疫抑制作用。关键词：注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体．抗体融合蛋白；安全性评价；免疫抑制中图

5、分类号：R979．1+9R392—33文献标识码：A文章编号：1004—5503(2013)08一l137—06SafetyofrecombinanthumanBlymphocytestimulatingfactorantagonist—antibodyfusionproteininrhesusmonkeyscHENZhi—qin，CHENYun—xiang，LUMi-jia，XINYan—fei，CHENHao，ZHANGLi—li，HUANGMin，WANGWen—xiang，FANGJian—rain，XUANYao—xianCenterofStyEvaluatio

6、n，ZhejiangAcademyofMedicalSciences，Hang~hou310013，ZhejiangProvince，ChinaCorrespondingauthor：XUANYao—xian，E—mail：xuanyx@gmail．comAbstract：ObjectiveToevaluatethesafetyofrecombinanthumanBlymphocytestimulatingfactorantagonist—antibodyfusionDroteinRCT．18inrhesusmonkeys．MethodsRhesusmonkeyswere

7、randomlydividedintofourgroups，8foreach．Themonkeysinlow．moderateandhighdoseRCT一18groupswereinjecteds．c．withRCT一18atdosagesof4．6，16．1and57．5mg／kg，whilethoseincontrolgroupwith0．7mlof9％sodiumchloridesolution，once3daysfor91times．Themonkeyswereobservedforclinicalsignsonce