钙调神经磷酸酶在阿尔茨海默病中作用机制的研究进展.pdf

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1、·2686·中华医学杂志2013年9月3日第93卷第33期NatlMedJChina，September3，2013，Vo1．93，No．33．综述．钙调神经磷酸酶在阿尔茨海默病中作用机制的研究进展高怀清石胜良阿尔茨海默病(AlzheimerSdiease，AD)是以进行性认知的RyR和IPR，导致钙离子大量流入细胞质J。在CaN与功能下降和记忆力减退为主要特征的神经系统退行性疾病。CaM结合的情况下，流人胞质中的钙离子与CaN结合，CaNAD的主要病理特征是神经原纤维缠结(neuro—fibrillary被激活。tangles，NFTs)和细胞外淀粉样老年斑(senilep

2、laques，SP)的CaN活化后启动去磷酸化过程，激活活化T细胞核因子形成。NFYs是由于过度磷酸化的微管相关蛋白Tau于神经(nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT)，NFAT进入细胞核元内高度螺旋化而成。sP是由淀粉样前蛋白(amyloid启动转录，从而产生一系列的生理和病理生理反应，其中包precursorprotein，APP)在p一分泌酶(p—secretase)和一分泌酶括Tau蛋白的去磷酸化、炎症反应和心肌肥大等J。(一secretase)水解作用下形成p一淀粉样肽(p—amyloidpeptid，二、CaN与tau蛋白的磷酸化

3、At3)在细胞外沉积而成。除少数家族性AD外，大部分散发taa蛋白是神经元内含量最高的微管相关蛋白，和微管性AD的发病机制尚未明确。近年来关于AD发病机制研究蛋白共同构成微管。正常脑中tau蛋白的功能是与微管蛋很多，有B一淀粉样蛋白瀑布假说、tau蛋白假说、钙离子失衡白结合促进其聚合形成微管；与形成的微管结合，维持微管假说等。已经有研究证实钙调神经磷酸酶(caleineurin，的稳定性，降低微管蛋白分子的解离，并诱导微管成束，从而CaN)与Tau蛋白的磷酸化⋯、突触的可塑性及神经元细维持神经元细胞骨架的稳定性。胞的凋亡等有关，但CaN在AD中的具体机制还不甚明正常人脑中ta

4、u蛋白磷酸化是受体内多种蛋白激酶的了。本文就CaN在AD中的作用机制进行综述。磷酸化和蛋白磷酸酶去磷酸化两种作用平衡的结果，taa蛋一、CaN结构、激活及功能白的磷酸化和去磷酸化之间的平衡是维持微管稳定性的关CaN也称蛋白磷酸酶2B(proteinphosphatase2B，PP一2B)键因素。人体中介导tau蛋白磷酸化的激酶主要是脯氨酸于20世纪70年代末80年代初从牛脑中发现并成功纯化提指导的蛋白激酶(prolinedirectedproteinkinase，PDPK)和非取。CaN广泛分布于哺乳动物的各种组织中，如心脏、肝脏、脯氨酸指导的蛋白激酶(nonprolined

5、irectedproteinkinase，胰腺、骨骼肌及T淋巴细胞等，但在脑中的水平要比其他部nonPDPK)，其中糖原合成酶激酶一3(glycogensynthasekinase位高10～20倍。CaN是一种活性受Ca／CaM调节的丝／3，GsK一3)、周期蛋白依赖性激酶5(cyclindependentkinase5，苏氨酸蛋白磷酸酶，由催化亚基A(CNA)和调节亚基Bcdk5)和丝裂原激活的细胞外信号调节蛋白激酶(mitogen(CNB)构成的异源二聚体。在离体时，蛋白酶如钙蛋白酶、activatedextracellularsignalregulatedprotein

6、kinase，MAPK／胰蛋白酶和糜蛋白酶c等均可裂解CNA，易被蛋白酶水解ERK)是最重要的蛋白激酶，而CaN是最主要蛋白磷酸酶。的CNA区域仅限于包含有CaM结合区和自动抑制区的羧在AD患者，由于蛋白激酶介导的磷酸化和蛋白磷酸酶介导基末端(c末端)；而包含催化区和CNB结合区的氨基末端的去磷酸化失衡导致tau蛋白过度磷酸化，过度磷酸化的tau则不易被蛋白酶水解。当CNA调节区被水解后，CaN不再蛋白从轴突微管上解离下来，沉积并聚集在神经细胞的微丝受Ca／CaM可逆性调节，在结构上即处于活化状态。中形成NFTs。CaN激活需要具备2个条件：ca与调节亚基CNB结在离体的实验

7、J，从PC12和SH—SY5Y细胞系分离出的合，同时钙调蛋白与催化亚基CNA结合。生理条件下，正常重组CaN和CaN突变体可以在Ser199／Ser202，Ser396／神经元细胞细胞质中ca处于较低的水平，ca”主要被储Ser404、Ser262／Ser356和Thrl81位点对过度磷酸化tau蛋白存在内质网、线粒体及细胞外基质等钙库。细胞质中ca“去磷酸化，而这种作用可以被CaN抑制剂环孢素和冈田酸的稳态主要由生物膜上的钙泵和钙离子通道维持。在AD(okadaicacid)抑制，因此确定CaN对大脑