转录因子FOX01对机体能量平衡的调节作用-论文.pdf

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1、2014年7月第7期缓一转录因子FOXO1对机体能量平衡的调节作用许婧陈亮四川省成都中医药大学针灸推拿学院四川成都610000国家自然科学基金项目，课题编号：81303134；、四川省教育厅项目，课题编号：132B0303；成都中医药大学校基金项目，课题编号：ZRMS201242【摘要】FoxO1是FoxO亚家族中发现最早的转录因if-。FoxO1通过中枢与外周对机体的能量平衡具有调节的作用。本文对转录因if-FoxO1在脂肪代谢疾病中的作用机制进行综述。【关键词】FoxO1；糖尿病；肿瘤；糖脂类代谢中【中图

2、分类号】R473．71【文献标识码】A【文章编号】2095—6851(2014)O6FoxO转录因子是Forkhead蛋白大家族的一个亚群，从蠕虫到人均有表达。在化和成熟脂肪细胞的代谢lJ。而FoxO1则通过干扰此异二聚体的形成来拮抗人类的4个同源基因中包括FoxO1、FoxO2、FoxO3a和FoxO4_JJ。FoxO家族的转录PPAR的活性，，25J，进而抑制脂肪细胞的分化及其储存能量的功能。超表达显因子穿梭于细胞核内外，在机体细胞的增殖、凋亡、分化和抵抗氧化应激方面发挥重性失活的FoxO1，在白色脂肪组

3、织中可增加脂肪体积和小脂肪细胞的数目，并上调要作用¨jJ。其中FoxOl因其在与能量平衡直接相关的下丘脑、胰岛B细胞、肝细脂联素和Glut4的表达；在褐色脂肪组织中可增加氧耗，并通过上调Ppargc1(peroxi—胞、脂肪细胞、肌细胞和成骨细胞中广泛表达，处于各种调控能量代谢的信号通路的someproliferator—activatedreceptorgammacoactivator1)和解耦联蛋白一1促进线粒交汇处，近年来成为学界的研究热点。下面简要介绍一下FoxO1在能量平衡方面的体代谢。因此有人提出

4、删除脂肪组织的FoxO1可提高白色脂肪组织的储存能研究进展。量的能力，并增加褐色脂肪组织的能量消耗，进而改善能量平衡的理论。1FoxO1调节能量稳态的中枢机制2．3肝细胞肥胖是能量摄人和消耗失衡的结果。能量摄入主要由食物摄人获得。有研究肝细胞是糖、脂代谢的主要部位。FoxO1通过激活糖异生的两个关键的限速表明，食物的摄人受下丘脑弓状核(arcuatenucleus，ARC)内的两个核团调节：包括酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖一6一磷酸酶(G6Pase)的转录刺鼠相关蛋白(agouti—re

5、latedprotein，AgRP)／神经肽Y(neuropeptideY，NPY)神经促进肝糖输出[。元和前阿黑皮素(proopiomelanocortin，POMC)神经元，这两个核团在能量稳态中发PEPCK和G6Pase的启动子上均含有胰岛素反应元件(IRE)位点，FoxO1与IRE挥着非常重要的作用_4J。结合，激活PEPCK和G6Pase，进而促进糖异生。而胰岛素可通过激活信号转导通胰岛B细胞分泌的胰岛索和脂肪细胞分泌的瘦素是将外周能量稳态信号传递路(PI3K／Akt)，使FoxO1磷酸化，导致其从

6、细胞核内转移到细胞浆而失去转录活到下丘脑ARC的两个主要激素，他们的受体都在ARC表达，通过与各自受体的结性，抑制了G6Pase及PEPCK的基因表达。空腹情况下胰岛素分泌减少，FoxO1与合来发挥抑制摄食的作用。胰岛素与其受体结合后，会激活一系列与信号转导相关胰岛素受体底物一2结合，激活G6Pase及PEPCK，促进糖异生过程，维持血糖的稳的细胞内物质，其中IRS蛋白被活化的胰岛素受体磷酸化，进而激活INS／IRS／定。进食状态下，餐后胰岛素释放抑制了肝糖的产生，从而防止了餐后血糖的过度PI3K／Akt通路

7、。另一方面瘦素与其受体LeprB结合，通过JAK／STAT途径亦活化升高。肝脏通过胰岛素在进食和禁食状态的快速分泌反应，来维持血糖稳定。而这IRS／PI3K／Akt通路l。而FoxOl正是Akt下游的靶分子，可被Akt磷酸化而降低种机制的正常发挥取决于FoxO1在细胞内外的重新分布。活性【7，。有研究观察到用腺病毒运载固有激活的FoxO1可使瘦素失能，进而增加微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)是肝脏组装和分泌极低密度脂蛋白(VLDL)鼠的食物摄人，导致肥胖[9,10J。对其机制的研究表明，Fox01可通过PI3

8、K—Akt通所必需的。MTP存在于肝细胞和小肠细胞微粒体腔内，参与脂蛋白组装中的脂质路刺激增进食欲的神经肽Y和刺鼠相关蛋白的表达，并通过拮抗STAT3的活性，降转运活动，这一活动使新合成的载脂蛋白(Apo)B与被MTP转运到内质网腔中的甘低抑制食欲的前阿黑皮素(Pomc)的表达l，J。2个独立的研究证实，特异性敲除油三酯相结合，并且将合成的含ApoB的脂蛋白转运到细胞外。肝细胞内丝裂原活鼠Pomc神