干细胞移植治疗肝功能衰竭的研究进展及应用前景.pdf

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1、肝脏2015年3月第2O卷第3期·251··综述·干细胞移植治疗肝功能衰竭的研究进展及应用前景吴贻琛万志红辛绍杰肝脏是机体新陈代谢的中心，参与多种生理功能，肝功能胎干细胞、诱导型多能干细胞等。衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致降解各种毒性物一、胚胎干细胞质、合成白蛋白等必需物质、分泌细胞因子、防御细菌病毒入侵胚胎干细胞(embryonicstemcell，ESC)：ESC属于全能干等功能发生严重障碍或失代偿，病情常于短时间内迅猛进展，细胞，是干细胞家族分化潜能最高的一种细胞，可经诱导分化出现以凝血机制障碍、黄疸、

2、肝性脑病、腹水等为主要表现的一为外、中、内胚层的多种细胞，从而成为一个身体组织或器官的组临床征候群_l_。其发生机制十分复杂，从肝细胞大量死亡角细胞，包括肝细胞。因此，理论上它们可用于肝再生。ESC目度看，肝组织在肝功能衰竭发生过程中依次经受了免疫损伤、前的研究工作大多数集中于探索有效的方法来诱导其分化，使缺血缺氧性损伤和内毒素血症的三重致死性打击，在疾病的不其成为有功能的肝细胞，并科学、客观地确定这种分化的完整同时期，各自占有一定的主导地位口]。因此，在疾病的不同时性。Touboul等应用激活素、成纤维细胞生长因子

3、期，治疗方法也有所不同，但目前总体病死率高，治疗仍是世界(fibroblastgrowthfactor，FGF)-2、骨形态生成蛋白一4、磷酸肌性难题。醇一3激酶(phosphoinositide-3kinase，PI-3K)抑制剂和FGF-目前临床上治疗肝功能衰竭的有效手段，主要包括人工肝1O、维甲酸、激活素受体拮抗剂分两步诱导ESC分化，并成功和原位肝脏移植l_3]。人工肝治疗技术开展比较广泛，结合内科获得了肝细胞。ESC分化的判断标准非常重要，确定是否成功综合治疗，可以降低病死率，但存在潜在未知感染的风险，且该

4、诱导分化出有功能的肝细胞，不仅在于白蛋白的合成和分泌，手段并非病因治疗，最终恢复还需依赖患者自身肝细胞的再也在于吲哚花青绿的吸收和释放、糖原储存、细胞色素P450氧生，故疗效尚不理想。原位肝移植是目前公认的治疗肝功能衰化代谢功能等。目前，人类胚胎内胚层分化而来的ESC移植竭最为有效的方法，但因供体缺乏、手术损伤、免疫排斥、长期给急性肝损伤小鼠后，可在小鼠体内分化成肝细胞，完成肝细应用免疫抑制剂和高额的费用等缺陷，其临床应用严重受限，胞的功能I1。但是，ESC作为肝干细胞移植的种子细胞还存很多患者在漫长地等待移植供体过

5、程中死亡。因此，及时有效在一些限制，例如，它的获得需要克服伦理的障碍，而且移植后的支持治疗和最大限度促进肝细胞再生将有助于肝功能衰竭又有致畸胎瘤的潜在风险。患者自行恢复或者渡过等待移植时间的难关[4]。二、骨髓干细胞近年来随着细胞生物学尤其是干细胞生物学的迅速发展，骨髓干细胞(bonemarrowstemcell，BMSC)是目前干细干细胞治疗在基础研究领域取得了重大进展。干细胞治疗是胞研究的重点及热点，原因可能是不论体内还是体外实验，指将干细胞或由其分化产生的功能细胞直接或经体外遗传技BMsc的获得都相对更加容易。

6、BMSC主要有以下两种，即可术处理后，植入病变部位，使干细胞在组织中生长分化，以代替生成各种血细胞的造血干细胞和位于骨髓间质的间充质细胞，丧失功能的病变细胞，重构损伤组织，恢复器官功能[5-9]。有研它们都具有在一定条件下诱导分化为其他细胞的能力，因此理究[1。。I]证实干细胞在治疗肝脏疾病的实验中已取得不错的疗论上在特定的条件及环境诱导下，它们可以逐步分化为肝脏再效。干细胞移植具有供体细胞来源丰富、手术损伤小、免疫排生所需的细胞，帮助受损肝脏完成正常生理功能，达到治疗目斥少、可重复使用、费用低等优点，有望成为替代疗

7、法的新选的，且不涉及医学伦理。Petersen等_1]1999年首先报道，用2一择，为肝功能衰竭治疗开辟新的途径。AFF(2一acetvlaminofluorene)阻断大鼠肝细胞增殖，CC14造干细胞以多种形式存在于人体内，他们的共同特点是增殖成肝细胞损伤后，进行性别交叉骨髓细胞移植或者全肝移植，能力极强并且可以分化为其他多种细胞。自细胞治疗技术开在肝脏中发现来源于骨髓的肝细胞。Theise等[1又报道了女展以来，治疗细胞由最初的同种异体成熟肝细胞，发展为异种性患者接受男性供体的骨髓移植后，受体的一些肝细胞和胆肝细

8、胞、胎肝细胞、骨髓干细胞、脐血干细胞、外周血干细胞、胚管上皮细胞核内含有Y染色体。两者均证明了骨髓干细胞能基金项目国家“十二五”重大专项(2012ZX10002004—005)；全军医学科技青年培育项目(13QNP192)作者单位100853北京，解放军医学院(吴贻琛、辛绍杰)；解放军第-~O-N院肝硬化诊疗中心(吴贻琛)；解放军第三O-N院肝