成纤维细胞活化蛋白的研究进展.pdf

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1、中国免疫学杂志2015年第31卷doi：10．3969／j．issn．1000-484X．2015．06．029·专题综述·成纤维细胞活化蛋白的研究进展①刘维刘美燕②吴沅嗥(天津中医药大学第一附属医院风湿科，天津300193)中图分类号R392文献标志码A文苹编号1000-484X【2015)06-0842．04近年来，越来越多的文献报道成纤维细胞活化FAP的蛋白水解酶活性可以增强肿瘤细胞对细胞外蛋白(Fibroblastactivationprotein，FAP)在肿瘤的发基质的降解，同时也能促进肿瘤的生长和侵袭。

2、生发展过程中发挥重要作用。FAP是肿瘤相关成纤FAP与二肽基肽酶IV(DipeptidylpeptidaseIV，维细胞(Tumor—associatedfibroblast，TAF)的特异性DPPIV／CD26)具有相似的结构域及二肽基肽酶活标志物之一，具有特殊的生物学特性，基因组稳定，性，同属于丝氨酸蛋白酶家族。Kathleen等研究丰富、特异地表达于肿瘤间质，在促进肿瘤细胞的生发现，FAP与属于二肽基肽酶家族的DPPIV具有长、侵袭、转移及免疫抑制中扮演重要角色。近来研50％的同源性，均具有肽链外切酶活性，但F

3、AP具究发现，FAP在类风湿关节炎(Rheumatoidarthritis，有独特的肽链内切酶活性，可以裂解明胶、变性的IRA)和骨关节炎(Osteoarthritis，OA)中与正常人群型胶原和o【2一抗纤维蛋白，而DPPIV不具有，故可区比较也有差异性高表达。FAP有望成为判断肿瘤预别二者。后的重要标志，同时成为个体化治疗肿瘤、类风湿关1．2FAP的特异性表达研究发现，FAP选择性地节炎等疾病的新靶标。本文对FAP在肿瘤临床诊表达于90％以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细断、提高患者生存率、判断疾病预后，及其与类风

4、湿胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、关节炎病理机制相关的研究进展做以综述。胰腺癌、皮肤黑色素瘤等。良性及癌前病变的上皮1FAP的研究概况萼囊1．1FAP的主要生物学特性FAP最初被认为是表达，仅存在于宫颈和子宫内膜，在胚胎发育过程中细胞表面抗原F19，是一种可被诱导产生的细胞表短暂表达。研究证实FAP在一些基质活化的疾病面糖蛋白，由761个氨基酸组成，二聚体分子量为中也有表达，如创面愈合、瘢痕组织、骨关节炎、类风170kD，有两个97kD的亚基，它最早是由Rettig湿关节炎，以及慢性炎症如肉芽组织、

5、肝纤维化、肺等¨在1986年运用单克隆抗体(F19)在体外培养纤维化、肝硬化等]。FAP也表达于骨与软组织的活化成纤维细胞中发现的。1990年，Aoyama肉瘤中，其表达水平高低不取决于肿瘤的恶性程度，等在人黑色素瘤细胞系(LOX)中也发现了一种而是与肿瘤细胞的组织来源有关。Tchou等研明胶酶，1994年被命名为“Seprase”。之后的研究表究发现，人乳腺癌巨噬细胞表达FAP，FAP充分表达明FAP和Seprase是同一种细胞表面的丝氨酸蛋白于所有乳腺癌亚型的间质，而与临床病理因素没有酶。FAP选择性表达于肿瘤间

6、质活化的成纤维显著相关性，并认为针对基质问充质细胞和免疫细细胞表面，是一种膜丝氨酸肽酶，具有二肽基肽酶胞如巨噬细胞，现在的和未来的FAP定向治疗可能(DPP)胶原酶两种活性，能降解二肽及I型胶原。具有双重治疗效益。——1．3FAP非酶活性FAP在发挥蛋白酶功能的同①本文受国家自然科学基金面上项目(No．81273709)、教育部高等时，也能够独立于其DPPIV蛋白酶功能而直接参与学校博士学科点专项科研基金(N。-20o¨0003)和天津市高细胞间信号转导。Huang等㈣的研究表明，FAP通②天津釜中医凳药茎大学麦划‘

7、№叭o2o’资助。过非酶功能促进乳腺癌细胞生长和侵袭，其导致肿，天津300193。⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯作者简介：刘~(1962年一)女，医学博士，教授，主任医师，博士生瘤发生和迅速生长与其酶活性无关，因为无蛋白水导师，风湿免疫科主任，主要从事风湿免疫病学研究，E一解活性的FAP的突变体同样会加速肿瘤细胞的生mail：fengshiliuwei@163．con。长。研究显示野生型FAP和突变型($624A)对细6胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)、I型胶原均具DNA疫苗能抑制乳腺癌的自

8、发转移，并显著增强阿有较强的降解力和侵袭力，FAP虽参与了ECM的降霉素化疗的抗肿瘤转移作用，引起免疫微环境解，且可不依赖于其蛋白酶活性。FAP可能是通过(TME)的改变，由Th2细胞向Th1分化。这种转变激活细胞信号介导某些细胞间信号转导，改变细胞的特征是增加TME中IL-2和IL-7蛋白质的表达，的侵袭行为和基质金属蛋白酶9(MMP9)等细