肿瘤的免疫治疗和疗效评价

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1、肿瘤的免疫治疗和疗效评价南昌大学第一附属医院肿瘤科张战民外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案肿瘤免疫治疗相关假说免疫编辑假说：免疫监视——免疫平衡——免疫雕刻——免疫逃逸化放疗删除体内原有的淋巴细胞，回输体外准备的肿瘤抗原特异性淋巴细胞并使用大剂量IL-2维持其活性。免疫重建策略在转移性黑色素瘤中获得成功，在26例常规治疗失败的转移性黑色素瘤患者中有效率达72%，完全缓解（CR）率达16%，有效部位包括常规治疗难以见效的脑、肝等转移灶。但是，免疫重建策略也伴随严重的自身免疫反应相关的副作用获得性局部免疫豁免假说：活

2、化肿瘤抗原特异性记忆性T细胞——治疗性肿瘤疫苗直接阻断免疫系统的负性调节机制——负向：抗CTLA-4，抗PD-1；正向：抗CD137，抗CD40，抗OX40。诱导肿瘤细胞免疫原性死亡——新型生物化疗肿瘤免疫治疗相关假说2010年4月美国FDA批准负载前列腺酸性膜抗原的自体树突细胞疫苗Sipuleucel-T治疗激素抵抗的转移性前列腺癌，标志着治疗性肿瘤疫苗获得突破性进展。治疗性肿瘤疫苗抗CTLA-4单克隆抗体免疫原性细胞死亡——抗原特异性T细胞浸润肿瘤组织——逆转免疫抑制性微环境有学者用草酸铂诱导结肠癌细胞免疫原性死亡，

3、用吉西他滨杀灭浸润肿瘤组织的抑制性免疫细胞，用IL-2和粒-巨噬细胞集落刺激因子活化免疫系统。二线治疗转移性结肠癌21例，7例达CR。更重要的是，免疫系统活化者的疾病进展时间明显长于未活化者（23.8个月对10.5个月）。免疫原性细胞死亡双相调节假说：在肿瘤免疫逃逸阶段，免疫细胞对肿瘤细胞的作用取决于肿瘤微环境，它们既可能抑制、也可能促进肿瘤的生长和转移。参与这一过程的免疫细胞包括T淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT）、肥大细胞和B细胞等。在不同的肿瘤微环境下，它们都有可能

4、抑制或促进肿瘤生长。针对双相调节假说的策略：细胞因子、分子靶点药物或免疫效应细胞调节免疫网络等。目前临床常用于治疗恶性肿瘤的细胞因子主要包括IFN-α和IL-2。不仅免疫调节剂能调节免疫效应，分子靶向药物、血管生成抑制剂、内分泌治疗和部分化疗药物也能调节免疫反应。例如，伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物可通过减少髓系衍生的抑制细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞的募集和增殖，来调节肿瘤免疫微环境。5氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他滨和奥沙利铂等化疗药物也能从不同环节调节免疫反应。肿瘤免疫治疗相关假说非特异性主动免疫疗法非特异性刺

5、激因子：卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）、左旋咪唑（LMS），香菇多糖等细胞因子：有IL－2、IL-4、TNF、IFN－γ等。肿瘤的主动免疫治疗特异性主动免疫疗法——肿瘤疫苗灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；抗原肽疫苗；基因工程瘤苗；DC疫苗；抗独特型抗体疫苗；核酸疫苗；免疫调节性抗体。肿瘤的主动免疫治疗过继性细胞免疫治疗LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、CIK细胞、肿瘤的抗体导向治疗抗体偶联物、双特异性抗体指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等肿瘤组织的核为导向性载体,以放射

6、性核素(放射性导向)或免疫毒素(免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。肿瘤的被动免疫治疗Antibody-basedimmunotherapyNameMalignancyTargetRituxanBcelllymphomaCD20HerceptinBreast,lymphomaHer-2/neuCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFNameMalignancyTargetMylota

7、rgAMLCD33(calicheamicin)BexxarBcelllymphomaCD20(131In/90Y)NameTargetTAATargetdiseaseMechanismofactionClinicalphaseEdrecolomab(Panorex)17-1ACacolon-rettoADCC,CDC,antiproliferativodirettoApprovatoTranstuzumab(Herceptin)HER-2CamammarioADCC,CDC,antiproliferativodiret

8、to;down-regolazioneHER-2ApprovatoPertuzumab(2C4)HER-2Camammario,ovaio,prostata,polmone,colonADCC,CDC,antiproliferativodiretto;down-regolazioneHER-2Investigazio