抗结核药物引起肝损伤的现状和应对策略-论文.pdf

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1、中华传染病杂志2013年12月第31卷第12期ChinJInfectDis，December2013，Vo1．3l，No．12·751··综述·抗结核药物引起肝损伤的现状和应对策略阮巧玲张文宏目前，结核病是全球性的公共卫生问题。世界卫生组统综述曾综合分析1996年至2005年国内发表的117篇关织(WHO)估计，2011年全世界有近870万例新发和复发于抗结核药物治疗不良反应的研究，报告的肝损伤发生率结核病例，每年约有140万人死于结核病1]。中国是结核为11．9，多发生在用药1周至3个月]。Lv等在一项病的高负担

2、国家，每年约有100万例新发和复发结核病研究中发现，国内接受直接督导下短程药物治疗(directly例¨1]。另外，WHO报告全世界约有三分之一的人口可能observedtreatment+shortcoursechemotherapy，DOTS)的有潜伏性结核感染(1atenttuberculosisinfection，LTBI)，患4304例肺结核患者，肝功能异常(转氨酶或胆红素高于者无任何临床表现，但LTBI是活动性结核的重要来源。2倍正常值上限)的发生率为6．34(273例)，重度肝损伤无论是活动性结核还是

3、LTBI，抗结核药物是治疗的者占8．79(24例)，131例因肝功能异常改变治疗方案。关键。但临床治疗中使用的抗结核药物均能引起不同程1．一线抗结核药物引起的DILI：以肺结核为例，一线度、不同频度的不良反应，其中抗结核治疗引起的药物相抗结核治疗药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁关性肝损伤(drug—inducedliveriniury，DILI)最为严重，可醇。尽管大多数患者能耐受长期抗结核治疗，但有部分患能导致治疗的中断，进而降低抗结核治疗的有效性，最终者可出现不同程度的DILI，且DILI的发生与使用药

4、物的导致治疗失败、复发或者耐药的出现]。目前，比较认同种类、剂量、药物之间的相互作用有关_9]。的抗结核药物引起DILI的诊断标准是：在抗结核药物治不同抗结核药物的肝脏不良反应不同，且可能呈剂量疗过程中，虽无肝炎症状但ALT升高至正常值上限的5倍相关性。抗结核药物引起DIII的机制各异，既有药物本以上，或有肝炎症状且ALT升高至正常值上限的3倍或身或其代谢组分引起的不良反应，又可能有免疫性损伤机胆红素升高至正常值上限的2倍以上，同时除外病毒性肝制参与，如表1所示。另外，抗结核治疗大多采用炎、自身免疫性肝炎和其他原因

5、引起的肝炎_3。此外，慢联合给药，所以很难明确指出肝损伤由其中某一种药物引性肝病，特别是病毒性肝炎、肝硬化，是抗结核治疗中发生起，也很难评价每种药物在肝损伤过程中的权重。每种药DILI的危险因素，而抗结核药物同时也可能加速患者潜在物单独的肝损伤发生率数据大多来自LTBI治疗的相关研肝病进展。对于存在慢性肝病的患者如何使用抗结核药究。在一线抗结核药物中，除乙胺丁醇外，异烟肼、利福平物，是临床上抗结核治疗的难题。现就标准、多药联合抗和吡嗪酰胺均经肝脏代谢，都有潜在的肝脏不良反应，其结核治疗(包括一线和二线抗结核药物)和

6、LTBI治疗引起中吡嗪酰胺的肝脏不良反应最强，利福平最小]。吡嗪DILI的发生率和相关危险因素，特别是合并慢性肝病和抗酰胺的肝脏不良反应呈剂量依赖性。2O世纪5O年代，吡嗪结核药物治疗的关系作一综述，并探讨抗结核药物引起酰胺开始用于抗结核治疗，当剂量为4O～70mg·kg·DILI的l临床预防和处理。d时肝损伤发生率高，几乎被弃用。目前，WHO推荐使一、抗结核药物引起肝损伤的发生率用20430mg·kg_。·d的较低剂量，或每周使用3次，抗结核药物治疗周期较长，且为多药联合，DILl发生每次30440mg／kg，且

7、多用于抗结核治疗的强化期]。有率较高。由于各个研究缺乏抗结核药物引起的肝损伤明趣的是，近年一项包括29个研究的Meta分析发现，高剂确、统一的诊断标准，研究的标准不同影响了统计的准确量吡嗪酰胺(60mg／kg)与中等剂量(40mg／kg)、低剂量性。Tostmann等[3报道，标准、多药联合治疗后的肝损伤表1一线抗结核药物肝损伤机制和发生率发生率在2～28，研究数据多来自欧洲、亚洲和美国。药物肝损伤机制发生率Keshavjee等的一项包含608例患者的队列研究发现，接受耐多药结核病(multidrug—resist

8、anttuberculosis，MDR—异烟肼经萎嫠为。．～TB)治疗的患者DILI的发生率为16．5。我国的一项系竞争性抑制胆盐转运泵，引起结合胆红利福平素升高；肝细胞损伤少见，见于超敏2[。]反应[]尚未明确，可能与异烟肼类似；最新研DOI：10．3760／cma．j．issn．1000—6680．2013．12．011吡嗪酰胺究在动物实验中证实其中间产