mTOR抑制剂雷帕霉素对早期肝硬化门静脉高压症大鼠的治疗作用-论文.pdf

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1、54(JSurgConceptsPract2013，Vo1．18，No．6．论著．mTOR抑制剂雷帕霉素对早期肝硬化门静脉高压症大鼠的治疗作用王维杰a,b，王化恺，严佶祺，施敏敏，张明钧，杨_v-4-a陈皓a，沈柏用a，彭承宏a，李宏为(上海交通大学医学院附属瑞金医院a．外科，b．上海消化外科研究所，上海200025)『摘要1目的：研究雷帕霉素阻断mTOR信号通路在早期肝硬化门静脉高压症中的治疗作用，并探讨其可能机制。方法：雄性SD大鼠3O只，随机分为假手术组、模型组和模型干预组采用胆道结扎离断3周制备早期肝硬化

2、门静脉高压症模型，模型干预组于术后1周给予雷帕霉素『2mg／(kg．d)1腹腔注射2周。通过组织病理学、形态学和血流动力学评估肝纤维化和门静脉压力。应用RT．PCR测定肝纤维化基因PC．、—SMA、TGF13和PDGF的转录，采用Western印迹法测定mTOR信号通路标志物P70S6K和磷酸化P70S6K(p-P70S6K)的表达结果：模型组大鼠肝内胆管细胞和一rSMA阳性细胞活化增殖显著，肝脾明显增大，门静脉压力也显著增高；肝脏促纤维化基因明显上调，P—rP70S6K蛋白表达量明显增高：而雷帕霉素通过阻断mT

3、OR信号通路显著改善了肝功能、肝纤维化、门静脉压力及脾肿大。结论：roTOR信号通路是早期肝硬化门静脉高压症形成的重要调控机制，阻断该通路可能成为早期肝硬化门静脉高压症治疗的新靶点关键词：“lT0R信号通路；雷帕霉素；肝星状细胞：肝纤维化；门静脉高压症中图分类号：R657_3+1；R657．3文献识别码：A文章编号：1007—9610(2013)06—0540—06DOI：10．3969~．issn．1007—9610．2013．06．O12TherapeuticefectofmTORinhibitorrapam

4、ycininearlyphasecirrhoticportalhypertensionofratsWANGWeijie，WANGHuakai，YANJiqi",SHIMinmin，ZHANG嚼MnYangWeipin~,CHENHao~,SHENBoyong~PENGChenghong",LIHongwei~．DepartmentofSurgery，b．ShanghaiInstituteofDigestiveSurgery,RuijinHospital，ShanghaiJiaotongUniversityScho

5、olofMedicine，Shanghai200025,China【Abstract】ObjectiveToinvestigatethetherapeuticeffectofrapamycininthetreatmentofearlyphasecirrhoticportalhype~ension，andtoexplorethepossibleunderlyingmechanisms．MethodsThiayMaleSpragueDawley(SD)ratswererandomlydividedinto3group

6、s：sham—operatedgroup，earlyphasecirrhoticportalhypertensiongroup(modelgroup)andmodelgroupwithrapamycin—treatment(treatmentgroup)．Earlycirhoticportalhypertensionmodelwasestablishedbybileductligation(BDL)for3weeks．Inthetreatmentgroup，BDLratsreceivedrapamyein【2mg

7、／(kg·d)]byintraperitonealinjectionfor2weeks，startingfromoneweekaftertheligation．Liverfibrosisandportalveinpressurewereevaluatedbyhistopathology，morphologyandhemodynamics．ThemRNAexpressionsofprocollagen—O／．1(PC—d1)，0【一smoothmuscleaetin(0／．一SMA)，transforminggro

8、wthfactor—pl(TGF—B1)andplatelet—derivedgrowthfactor(PDGF)werequantifiedbyquantitativerealtime—PCR．TheexpressionsofP70S6Kandp-P70S6KproteinsweredeterminedbyWesternblot．ResultsTheactivation