camp 应答元件结合蛋白与痛觉调制

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1、http://www.paper.edu.cncAMP应答元件结合蛋白与痛觉调制姚繁荣，曹东元，赵晏西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室；西安交通大学医学院生理学与病理生理学系,西安710061E-mail：zhaoy502@mail.xjtu.edu.cn中文摘要：cAMP应答元件结合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)是刺激诱导的一种转录因子，通过磷酸化实现调节转录功能。疼痛和痛觉过敏是组织损伤或炎症时常伴有的生理病理过程，谷氨酸、P物质等神经递质

2、或神经肽以及细胞内的信号转导途径参与此过程。近年来研究发现CREB通过自身磷酸化，在炎症、神经损伤等诱发的自发性疼痛、痛觉过敏及痛觉超敏中具有重要作用。本文从CREB的一般特性及在脊髓水平的痛觉调制中的作用等方面作以综述。关键词：CREB；脊髓；痛觉调制cAMP应答元件结合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)是上世纪80年代后期发现的一种细胞核内调控因子，它通过自身磷酸化实现调节转录功能。cAMP及其下游信号途径参与调节许多不同的细胞内过程(Skalhegg和T

3、asken,2000)。CREB家族成员作为典型的刺激诱导的转录因子已经被广泛接受。许多神经元细胞外刺激均能够激活CREB家族和依赖CREB的基因表达，参与中枢神经系统可塑性形成及疾病发生等复杂的生理病理过程[1]。疼痛和痛觉过敏是组织损伤或炎症时常伴有的生理病理现象，谷氨酸、P物质等神经递质或神经肽以及细胞内的信号转导途径参与此过程。近年来研究发现CREB通过-1-http://www.paper.edu.cn自身的磷酸化，在炎症、神经损伤等诱发的自发性疼痛、痛觉过敏的形成过程中具有重要的作用，本文将就此方

4、面的研究进展加以综述。一、CREB的分子结构与调节转录功能CREB是一种连接于cAMP反应元件(cAMPresponseelement，CRE)启动子部位的组成性表达转录因子，属具有基本区域和C-端亮氨基酸拉链(bZIP)的转录因子大家族成员。bZIP蛋白家族根据功能分为若干亚家族,其中CREB、CREM、ATF-1为同一亚家族成员，主要对cAMP等信号发生应答反应。CREB蛋白家族在诱导所有真核细胞基因表达中起重要作用。CREB磷酸化可启动靶蛋白基因转录，最终提高突触效力。Jun、Fos等早期应答因子亚家族

5、启动子区域包含一个CRE基序，包括c-fos、bcl-2、Mcl1和interleukin-6(Herdegen和Leah,1998)。现已鉴定出CRE回文序列：5-TGACGTCA-3，此序列是转录因子CREB的结合位点。CREB磷酸化机制仍不清楚，但在这种修饰过程中存在一个将CREB由不活动状态转变为活性状态的构象改变(Usukura等.2000)。磷酸化CREB可能通过补充激活剂（例如CREB结合蛋白）加强转录。CREB可调节与外周损伤和应激刺激后神经元可塑性变化有关的早期即刻基因和一些晚期效应基因功能

6、，因其能够调节基因转录而又被称为调节转录核因子。CREB与即刻早期基因（immediate-earlygenes，IEGs）编码的蛋白不同，IEGs受刺激诱导可以快速合成新的蛋白（如Fos、Jun或者Krox），发挥转录因子或者转录调节因子的作用；而CREB受刺激后只需通过活化原有的CREB发挥作用。细胞内CREB有两种形式：单体和二聚体，二聚体DNA亲合力与转录活性均明显高于单体，两者之间可以转化。CREB丝氨酸残基（Ser133）上进行的磷酸化作用在转录活化中起关键作用(Ji等.2001)。CREB因磷酸

7、化作用活化后，以二聚体的形式结合到CRE的目标基因序列上，从而调节基因转录，此过程由与亮氨基酸拉链直接相连的氨基末端氨基酸序列介导，这一区域富含赖氨酸和精氨酸。磷酸化与脱磷酸化是调节CREB的重要机制之一。二、CREB参与痛觉有关的基因调控研究表明，CREB作为管家基因，在神经系统中参与多种生物功能的调控，-2-http://www.paper.edu.cn如神经细胞的兴奋等。CREB通过特异性DNA共有序列CRE激活c-jun和c-fos，从而调节IEGs或一些晚期效应基因。c-fos编码的Fos蛋白作为转

8、录调节因子，广泛参与神经系统中多种递质的转录激活作用，CREB磷酸化在c-fos诱导中具有重要作用。在许多疼痛基因如：c-fos、生长抑素以及神经激肽1受体（NK1）基因中存在CRE启动子，组织损伤后被激活(Wei等.2002)。慢性缩窄性损伤(chronicconstrictioninjury，CCI)和福尔马林皮内注射引起的炎症均可引起脊髓背角神经元早期磷酸化CREB（pCREB）增加，同时也可