camkii信号转导通路在慢性痛外周和中枢感受中的作用

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1、http://www.paper.edu.cnCaMKII信号转导通路在慢性痛外周和中枢感受中的作用112*1张楠，卜祥宁，方力，李俊发1.首都医科大学神经生物学系，北京（100069）2.DepartmentofSurgery，TheUniversityofTexasMedicalBranch，301UniversityBlvd.，Galveston，USAE-mail：junfali@ccmu.edu.cn2+摘要：在外周和中枢神经系统中，疼痛刺激引发的反应主要是通过多条胞内Ca相关信2+号通路的激活介导的。C

2、a/钙调蛋白(CaM)依赖的蛋白激酶II(CaMKII)在兴奋性突触传递的调节过程中发挥着重要作用。然而，到目前为止，对CaMKII在感觉传导系统疼痛信号处理中的作用还没有详细的论述。近年，人们利用多种急慢性痛实验动物模型，应用电生理学、药理学、行为学，以及分子生物学等多种技术方法获得了大量新的证据。这些证据表明，CaMKII在外周和中枢感觉神经元伤害感受性信号处理中具有重要的作用。本综述概括了CaMKII信号通路在外周和中枢敏化过程中作用的研究进展，在慢性痛的治疗中，将CaMKII参与的胞内级联反应作为靶分子具有

3、潜在的临床价值。关键词：慢性痛，信号转导，钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶II学科分类号：R339.5慢性痛可由多种疾病引起，持续的时间较长，且很多药物对其治疗无效而导致病人长期忍受极大的痛苦。因此，人们对慢性痛发生发展机制的了解，将为临床上治疗疼痛提供有效的途径。近年来，利用在体和离体实验，人们鉴别出许多信号转导通路中的靶分子，来阐释伤害性感受的处理机制。神经系统的中枢敏化机制在反应和传导伤害性刺激中的作用引起了2+人们的广泛关注，且慢性痛神经生理学机制之一可能是细胞内Ca相关级联反应所引起的伤[1;2]2+害感受性受

4、体敏化，这一点已经达成了越来越多的共识。本综述将简要讨论Ca/钙调蛋白(CaM)依赖的蛋白激酶II(CaMKII)的激活和调节对于上述反应发挥的重要作用。另外，将集中阐述实验动物受到伤害性刺激时，CaMKII在其感觉可塑性的改变过程中发挥的重要作用。CaMKII是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在外周和中枢神经元的细胞器内都有分[3]布。在神经系统表达的CaMKII主要有两个亚型：CaMKIIα和CaMKIIβ。每一种亚型都包括氨基末端催化结构域(约为260个氨基酸)和调节结构域(约为40个氨基酸)，其中调节结构

5、域有90%的同源性。mRNA的选择性转录在羧基末端形成了长度为180到240个氨基酸的2+可变序列。Ca/CaM结合到CaMKⅡ亚单位上，首先触发其作用底物的磷酸化反应，同时2+促进CaMKⅡ分子内第286位苏氨酸的自磷酸化，从而导致Ca/CaM的解离速率下降并阻[3-5]止该酶在CaM解离后的失活。2+CaMKII在Ca敏感的信号通路中起主导作用，它是不同外界刺激引起的神经可塑性改[3-6]2+变的基础。引发伤害性感受神经元兴奋的一个关键启动步骤是，Ca通过质膜上的配体2+2+2+和电压门控Ca通道内流，以及内质

6、网Ca库的释放，引起胞内复杂的Ca相关信号转导2+通路，尤其是CaMKII参与的细胞信号转导通路的激活。胞内Ca浓度的增加激活CaM，后者引发CaMKII磷酸化激活，随之结合到突触后致密区。这发生在神经元受到刺激，形成长时程增强(LTP)时。然而，抑制CaMKII的活性或者CaMKII亚单位的遗传缺失，会抑制[3;5;6]LTP中上述反应的发生。近来，通过探讨CaMKII在LTP形成中的作用机制，人们发[1;2;7-9]现CaMKII在外周和中枢水平都参与了伤害性刺激的感觉处理过程。-1-http://www.pa

7、per.edu.cn1.外周机制目前，已有几个实验小组报导了CaMKIIα在周围神经系统，特别是在初级感觉背根神[8-11]经节(DRG)神经元中的分布和定位情况。使用免疫荧光双标的方法结合立体结构分析得出，大约41%的L4及L5层DRG神经元中有CaMKIIα的表达，并且主要分布于平均直径[8]约为27µm的小DRG神经元中。进一步的研究发现，CaMKIIα与伤害性感受DRG神经元标记物IB4、CGRP，以及辣椒素受体(TRPV1)共定位。在大鼠后爪注射完全弗氏佐剂(CFA)引发炎症反应后，趾神经CaMKIIα标

8、记的轴突数量在注射48h后显著增加，包括无髓鞘和有髓鞘轴突。结扎坐骨神经产生的机械性刺激也可以促使DRG神经元中CaMKIIα表达量增[8;11][12]加。还有人发现，大鼠DRG神经元中，CaMKIIα与µ阿片受体共定位。CaMKII还分布于颅感觉神经节如三叉神经节、颈神经节、颞骨神经节和节状神经节的[10]神经元中，而且与CGRP及VR1受体共表达。离体