资源描述：
《蛋白质的PEG化学修饰.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、科技资讯2009NO.34SCIENCE&TECHNOLOGYINFORMATION能源与环境蛋白质的PEG化学修饰张继朋(天津工业大学环境化工学院天津300160)摘要:目的蛋白、多肽等药物分子免疫原性和毒副反应的存在及体内作用时间短等问题限制了其应用,这可以通过化学修饰部分或全部加以克服。随着蛋白质构效关系的揭示,蛋白质的化学修饰的研究飞速发展。此文对蛋白质、多肽等药物分子化学修饰的国内外研究进展和发展方向加以评述。关键词:蛋白质多肽化学修饰聚乙二醇中图分类号:Q51文献标识码:A文章编号:1672-3791(2009)12(a)-0116-02自20世纪50
2、年代以来蛋白质空间结构2化学修饰方法物,而且生物活性保留明显高于PEG1修饰和生物学性质功能关系的开展,使得蛋白PEG修饰的基团主要是氨基、巯基和羧的产物。质化学修饰研究逐渐成为热点[1]。至20世纪基等。现已获得一些PEG定向修饰蛋白质(2)在pH=7～9条件下,PEG的N-羟基70年代后期,PEG蛋白质化学修饰已有很的方法。下面主要介绍常用的一些方法。琥珀酰亚胺酯类化合物可以直接修饰残基多报道[2,3]。例如Abuchowski的研究[4]表明:2.1氨基修饰上的氨基。将PEG上的羟基转化为羧基,其聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)修饰蛋
3、白质分子表面的游离氨基(主要为中最常用的是通过羟基与琥珀酸酐反应,的蛋白质作为药物比未修饰蛋白质有效得Lys残基侧链的氨基)具有较高的亲核反应所得衍生物化合物为PEG琥珀酰亚胺琥珀多。此后,蛋白质的PEG修饰进入了飞速的活性。因此Lys残基的氨基成为最方便,最酸酯[6]。发展时期。常用的被修饰基团。PEG的分子量大多为此外,N-末端氨基修饰也是一种常用5kD。目前最常用的活化剂有氰尿酰氯(亦的修饰方法。蛋白质N端氨基的pKa(7.6～1化学修饰原理称三聚氯氰)(见图1)和N-羟基琥珀酰亚胺8.0),小于蛋白质其他部位的氨基(如赖氨蛋白质的PEG修饰主要包括:蛋白质
4、分(见图2)。酸的pKa为10.0～10.2)。因此,在较低pH值子的侧链基团的改变和蛋白质分子中主链(1)氰尿酰氯法特点是试剂易得、活化(如pH5.0)溶液中,PEG-醛主要与N-端氨结构的改变两个方面。关于侧链基团修饰简单、反应时间短、方便经济。但其对有些基反应生产希夫碱,后被还原为仲胺。的研究较多。化学修饰反应的活性和选择酶(例如:SOD)的活性有影响。这种活化中2.2巯基修饰性主要由蛋白质功能基的反应活性及修饰间物有两种形式:一种是一分子氰尿酰氯蛋白质上的修饰基团多为亲核性的,剂的反应活性决定[5]。其中蛋白质功能基的与一分子PEG偶联(PEG1);另一种
5、是一分子其活性的顺序是:巯基>α-氨基>ε-氨活性由微区极性和空阻效应决定。修饰剂氰尿酞氯与两分子PEG偶联(PEG2)。通常基>羟基。所以可以选取能够特异性PEG修的反应活性主要取决于修饰剂分子中官能PEG2修饰的蛋白质效果要更好。它可以在饰剂对数目稀少巯基进行定向修饰。此类团的类型。较低的修饰程度下获得解除免疫原性产PEG修饰剂主要有:图1三聚氯氰-PEG对蛋白质氨基的修饰图2N-羟基琥珀酰亚胺酯-PEG对蛋白质氨基的修饰图3mPEG-Mal对蛋白质巯基的定点修饰图4PEG对蛋白质羧基的修饰116科技资讯SCIENCE&TECHNOLOGYINFORMATIO
6、N2009NO.34科技资讯SCIENCE&TECHNOLOGYINFORMATION能源与环境(1)PEG-马来酰亚胺(PEG-maleimide)3展望3578～3581.(见图3);PEG修饰的研究新方向集中在以下几[5]陶慰孙,李惟,姜涌明.蛋白质分子基础(2)PEG-邻-吡啶-二硫醚(PEG-个方面:[M].北京:高等教育出版社,1995:ortho-pyridyl-disulphide);（1）增强PEG和蛋白质连接基团的稳定122～157.(3)PEG-乙烯基砜(PEG-vinylsulfone);性。[6]王艳强,等.蛋白质的化学修饰研究进(4)P
7、EG-碘乙酰胺(PEG-idoacetamide)。(2)PEG上可与蛋白质连接的新的活性展[J].现代化工,2001,21(8):25～28其中,PEG-马来酰亚胺应用较多。但产物基团。[7]ManjulaBN,TsaiA,UpadhyaR,etal.在水中不够稳定,容易发生开环反应。(3)新的连接技术和避免反应中药物生Site～specificPEGylationofhemoglo-Winslow[7]等在PEG与马来酰亚胺之间添加物活性的损失上[8]。随着PEG修饰化学的高binatCys293(beta):correlationbe-芳香环作连接基团,并用
8、来修饰血红
