蛋白质药物的PEG化学修饰

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1、蛋白质药物的PEG化学修饰胡涛中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室1.迅速被体内酶降解2.肾小球过滤清除3.抗原－抗体反应4.溶解度差导致沉淀蛋白质药物在使用中出现的问题TC实际浓度理想浓度体外聚乙二醇修饰（PEG化）(1)增大药物分子量，避免被肾小球过滤(2)阻碍蛋白酶的降解作用(3)屏蔽药物的免疫位点(4)增加药物在体液中的溶解度(5)与药物间的化学键在体内随时间水解，缓慢释放药物+蛋白或多肽偶联物聚乙二醇CH3(-O-CH-CH)n-OH分离工程反应工程剂型工程生物医药生物能源生物材料生物化学品其它产

2、品生化工程（生物化学工程，BiochemicalEngineering）目录PEG修饰的国内外研究进展PEG修饰剂的研发PEG修饰方法PEG修饰工艺的优化PEG修饰产物的质量控制一、PEG修饰的国内外研究进展国际上PEG修饰技术的研究进展美国Rutgers大学Davis教授70年代的工作甲氧基PEG的应用美国Enzon公司美国最早从事PEG修饰蛋白质药物的公司美国Shearwaters公司各种PEG修饰剂的生产商美国罗氏、先灵宝雅、安进PEG药物：PEG-INF，PEG-G-CSF其它：辉瑞、默克、葛兰素史克、施贵宝

3、。。。国内PEG修饰技术的研究进展国家863重大机密项目：人工血液代用品的研制，1997-2000中国科学院重点项目：血液代用品和血液净化，2001-2005国家重大科技专项课题《创新药物和中药现代化》：长效基因工程蛋白质和多肽制剂关键技术，2002-2005国家863重点项目课题：核酸和多肽的修饰和剂型化技术，2007-2010PEG修饰血红蛋白：I期临床（中科院过程所、凯正公司）PEG修饰G-CSF：III期临床（格兰百克）修饰粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）延长半衰期修饰人肿瘤坏死因子消除副作用修饰白介素I

4、受体拮抗剂（rhIL-1Ra）延长半衰期修饰牛胰核糖核酸酶（RNase）提高抗肿瘤活性修饰超氧化物歧化酶（SOD）提高半衰期修饰天冬酰氨酶（Aspartase）克服免疫原性提高半衰期修饰人干扰素（IFN）提高半衰期修饰血红蛋白（Hb）血液代用品修饰胰岛素提高半衰期我国在PEG修饰蛋白质方面的一些工作二、PEG修饰剂的研发Sc-PEG专利分析以PEG-OH为原料的必然途径CH3OCH2CH2(OCH2CH2)nOH+光气+NHSCH3OCH2CH2(OCH2CH2)nO-C-O-N+NH2——G-CSFOOOCH3OC

5、H2CH2(OCH2CH2)nO-C-NH——G-CSFO单链修饰：(SC-PEG)Roche公司的长效干扰素产品专利分析同样是以PEG-OH为原料的必然途径双链修饰：新的修饰策略采用新方法制备新的修饰剂以PEG-COOH（CM-PEG)为原料的必然途径，已获专利CH3(OCH2CH2)nOCH2CH2OHCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-O-N+NH2——G-CSFOOO单链修饰：CH3(OCH2CH2)nOCH2COOHCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH——G-CSFO(CM-PEG)我们的策略以

6、PEG-COOH为原料的必然途径CH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NHOOO双链修饰：CH3(OCH2CH2)nOCH2COOH+LysineOCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH-O(CH2)3CH2CH-C-O-N+NH2——IFNCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NHOOCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH-O(CH2)3CH2CH-C-NH——IFN1、PEG修饰剂的批量制备取得了成功取得的主要进展分枝型ZL01141745.5分叉(长尾)型ZL03100736.8可逆型ZL031

7、05003.4不可逆型200410029577.1ZL02120740.2异端基双官能团200410029577.1聚乙二醇修饰剂产品产品号末端基团分子量包装（g）价格（￥）mPEG-OH5-OH5K100103500700mPEG-OH10-OH10K1001070001400mPEG-OH20-OH20K1001070001400mPEG-COOH5-COOH5K10010100002000mPEG-COOH10-COOH10K10010150003000mPEG-COOH20-COOH20K1001020000

8、4000MPEG-NHS5-N-羟基琥珀酰亚胺5K1001052000040002000MPEG-NHS10-N-羟基琥珀酰亚胺10K1001053000060003000MPEG-NHS20-N-羟基琥珀酰亚胺20K1001053500070003500三、药用蛋白的PEG修饰方法创新技术（反应器技术和产物移走技术）①振荡反应器②流加反应器③