药物相互作用与临床应用

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1、药物相互作用与临床应用温州医科大学附属第一医院张秀华案例：患者男，59岁主诉：多关节肿痛30年，乏力1月。现病史：30年前开始出现反复发作性关节红肿热痛，多累及第一跖趾关节及踝、膝、腕等多个关节，多次测血尿酸升高，诊断“痛风”。一个月前出现乏力。来我院检查示：血肌酐=292umol/L；血尿酸=545umol/L；血红蛋白=89g/L。既往血压高5-6年，胃病史10余年。入院诊断：痛风、痛风性肾病、慢性肾功能不全高血压病慢性胃炎3药物医嘱：药物名称给药方法给药时间氨氯地平片5mgqdpo7-30碳酸氢钠片1.5gbidpo7-30百令胶囊4#tid

2、po7-305%GS250mlIvgttqd7-30银杏达莫针25mgNS10mlIVq12h7-30前列地尔针10ug甲泼尼龙片4mgbidpo8-4秋水仙碱片0.5mgbidpo8-4埃索美拉唑镁片20mgbidpo8-5铝碳酸镁片2#tidpo8-5克拉霉素片500mgbidpo8-7阿莫西林胶囊1gbidpo8-74病情变化：I.血三系下降？？II.肌酶升高？？III.腹胀？？肠梗阻原因？IV.发热V.……5药物相互作用的相关概念6药物相互作用定义*：一种药物在体内受另一种化学物质的影响，而表现出来的一种变化。包括药效学和药代动力学的变化。

3、好坏的的多种药物联合应用非常复杂*：《药物相互作用原理与临床应用指南》.GaryH.Wynn,ScottC.Armstrong,etal.人民军医出版社,2011：P47药物相互作用的作用方式：I.药剂学相互作用（体外）II.药效学相互作用III.药动学相互作用8药动学相互作用：是由一种药物影响另一种药物在体内的运动而产生的一种相互作用。1.吸收的相互作用2.分布的相互作用3.代谢的相互作用4.排泄的相互作用9药物代谢又称生物转化，生成有活性或可排泄无活性化合物的过程中。这些相互作用通常是因为改变酶的活性和代谢速率，从而使药物浓度变化。主要集中在肝

4、脏和肠道。1.I相代谢2.II相代谢细胞色素P450酶系葡萄糖醛酸化乙醇脱氢酶硫酸化单胺氧化酶甲基化酯酶酰胺酶等10P450酶系：自然界中存在有200多种P450酶，至少有40种在人体中被发现。有六种酶承担着P450酶系90%的功能和作用，即1A2、3A4、2C9、2C19、2D6和2E1。《goodmanGolman’sThePharmacologicalBasisoftherapeutics》12版.11酶的诱导、抑制：Netter'sIllustratedPharmacology,SecondEdition12基因多态性：在人体内，存在一些代

5、谢外源性物质的酶，当机体受到特殊环境的刺激后，酶发生变化，从而导致不同人种具有不同的代谢酶。基因的多态性是由等位基因的变化而产生的，包括较小碱基对的改变、错义突变、等位基因的缺失或增加。弱代谢者（PMs）；强代谢者（Ems）；超强代谢者（UEMs）131、P450酶—2D62D6是一个低容量、高亲和力的酶。占有P450酶系的一小部分却表现出更多的氧化清除能力。2D6更倾向于在低浓度下代谢的药物，当药物浓度升高，代谢作用会转而依靠高容量低亲和力的3A4或1A2。多态性：弱代谢者只要服用较低剂量的药物即有效；同时药物会使药物代谢推迟，引起不良反应。14

6、常见抑制剂：氟西汀：第一个被发现的在临床上与P450酶抑制相关的药物。R和S构型都是2D6的底物。氟西汀和活性代谢产物（诺氟西汀）均为强效抑制剂：与氯米帕明、氟奋乃静、氟哌啶醇等均有相互作用。与硫利达嗪合用，可以延长QT间期，具有引起尖端扭转型心律失常的潜在危险。禁合用帕罗西汀：与氟西汀类似。152、P450酶—3A43A4是P450酶系最重要组成部分，约占肝脏总P450酶系含量的30%，占小肠P450酶系含量的70%。3A4参与内源性和外源性化合物I相代谢作用，包括对作用底物的羟基化、去甲基化和脱烷基化作用。-极性增加多态性：已经发现3A4存

7、在50多种遗传性变异，但没有显示出与遗传变异有关的代谢活动变化。16常见抑制剂强效抑制剂：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等。中效抑制剂：阿瑞匹坦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、葡萄柚汁、维拉帕米等。低效抑制剂：西咪替丁等。克拉霉素与匹莫齐特—QT间期延长，患者死亡。伊曲康唑与氯氮平或三环类抗抑郁药联用—增加毒性。17常见诱导剂：卡马西平：最典型3A诱导剂，是3A4酶的底物，还可以诱导自身的代谢。在患者最初用卡马西平时，为了维持血药浓度，在4-8周增加剂量是必需的。奥卡西平：也可以诱导3A酶，但卡马西平诱导作用比它强46%。利福平、利福布汀阿瑞

8、匹坦：先剂量相关抑制剂后为诱导剂其它抗癫痫药：苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯也是诱导剂。地塞米松和泼尼松183、P450酶