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1、抑癌基因在肺癌治疗中的新进展肺癌是当前最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年升高。由于大多数肺癌患者临床确诊时已属晚期，其中50%以上患者不能手术，而绝大部分非小细胞肺癌(NSCLC)患者(占肺癌的75%〜80%,包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等)对现行放疗和化疗又不够敏感,因此肺癌的治疗成为临床治疗…大难题。近来人们研究的热点集中到肺癌的基因治疗上，并取得了许多重耍进展。现主耍对肺癌的基因治疗方法之…棗抑癌基因治疗肺癌的研究新进展作一综述。一、抑癌基因及其与细胞周期关系抑癌基因(tumorsuppressorgene)指正常细胞内存在的,能抑制细胞转化和肿
2、瘤发生的一类基因群，当它们受到各种因子的作用失活后，细胞的生长分化失控，增加了细胞恶性转化的可能性。目前已分离克隆的抑癌基因有Rb、p53、pl6、p33TNGKnm23>TIMP、KAI1、APH、MCC、APC、DCC、BRCA1等，最近被认为候选抑癌基因的有FHIT、PTEN/MMAC1/TEP1等。Rb基因又名成视网膜细胞瘤基因，是最早发现的一种抑癌基因，定位于人染色体13ql4上，编码的一组DNA结合蛋口与细胞分化的过程有关，具有抑制细胞转化的能力。与人类肿瘤相关性最高的基因冃前认为是P53基因，该基因定位于17pl3.1,编码的核磷酸蛋白具有转
3、录激活的作用，正常的P53基因具有抑制肿瘤细胞生长的作用，JCLDNA损伤后可触发细胞凋亡，防止恶变。近几年来发现的P16基因即多肿瘤抑制基因1(multipletumorsuppressor1,MTS1),定位于人类多种恶性肿瘤频繁发生缺失的染色体区域9p21,pl6表达产物的基本功能是作为细胞周期素依赖激酶4(cyclindependentkinase4,CDK4)抑制蛋白。新近发现的抑癌基因P33TNG1,定位于染色体llq33,需依赖于野生型P53,才能发挥细胞生长的抑制效应。而定位在人染色体5q21的抑癌基因MCC、APC在肺癌屮经常表现为纯合性
4、缺失，在小细胞肺癌(SCLC)细胞系中发现，抑癌基因APH、MCC、APC的表达低下，提示它们可能与SCLC的形成有关。nm23.TIMP、KAI1基因的作用是抑制肿瘤转移。DCC(结直肠癌缺失基因)是在结肠癌中新发现的抑癌基因oBRCA1抑癌基因主要与家族性乳腺癌和卵巢癌的发生有关。FHIT基因定位于人染色体3pl4.2,与肺癌、乳腺癌、肠癌、胰腺癌等有关，染色体3p是乳腺癌、肺癌、卵巢癌等肿瘤的经常缺失区，抑癌基因APH也位于3p区(3p21.3)oPTEN/MMACl/TEPl基因定位于人染色体10q23,在肺癌发现有突变。抑癌基因的抑癌功能主要是通
5、过在细胞增殖周期对细胞分裂和生长进行负调控，防止细胞周期失控变成无限制地增殖而实现的。细胞周期中有两个重耍的调节点，即G1-S和G2-M调节点。细胞周期的运行主要依赖于细胞周期依赖性激酶(CDK),该酶只有与细胞周期素(cyclins)结合才有活性，可促进细胞周期屮G1—S和G2-M的转变。在细胞周期素中最有意义的是细胞周期蛋白D(cyclinD),它能激活CDK2、4、5,促进细胞由G1期进入S期，进行DNA合成。目前认为p53、pl6、Rb基因与G1-S调节点有关。p53基因的表达产物P53蛋白的作用机制主要是间接作用于细胞周期，p53可促进P21蛋白
6、(CDK2的抑制剂)的表达，从而在细胞周期中抑制G1期至S期的转换，阻碍细胞进入DNA合成期，使细胞分裂和生长受到抑制。而P16具有直接的细胞生长抑制效应，pl6与细胞周期蛋白D竞争同CDK4的结合，当pl6与CDK4结合后，CDK4/cyclin复合物活性受到抑制，细胞分裂生长受阻。CDK/cyclin复合物对Rb蛋口具有磷酸化作用，Rb被磷酸化后其G1期停滞作用丧失，而Rb非磷酸化时可阻止细胞由G1期进入S期。p53基因较为特殊，与G2-M调节点又有一定关系，是参与细胞凋亡的重耍基因。野生型P53基因使细胞在离子辐射、药物刺激引起DNA损伤后停留在G1
7、期进行修复，若DNA修复失败，细胞就进入凋亡。若p53基因发生突变，则细胞对DNA损伤因素引起的细胞凋亡耐受性增加，因此突变型P53基因可影响放疗、化疗的疗效。细胞凋亡与CDK2基因编码P34CDK2激酶（即M期促进因子）的活化有关，P34CDK2具有G1-S和G2-M双重作用，p34CDK2激酶过早激活，可引起DNA裂解和细胞核破坏，导致细胞凋广。一般认为癌变的重要原因是细胞周期的失控。申Rb基因缺失、突变或磷酸化失活后，则促进细胞进入S期，当p53、pl6基因突变或缺失吋，则可间接或直接造成具有促增殖活性的CDK的过度表达,产生细胞增殖失控导致癌变。二
8、、抑癌基因与肺癌的发生和发展近年来随着分子生物学研究的进展，在分子
