消毒灭菌技术-法规要求.doc

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1、消毒灭菌技术一一法规要求上期我们简要的描述过欧盟GMP对制药用水的规定和中国GMP2010版的相关规定，本期我们介绍《中国药典》2015版灭菌和关的要求和中国GMP与消毒灭菌有关的要求。8.2.1药典《中国药典》2010版在“附录xvn灭菌法”中规定：无菌物品是指物品中不含任何活的微生物。常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过滤除菌法。可根据被灭菌物品的特性采用一种或多种方法组合灭菌。只要物品允许,应尽可能选用最终灭菌法灭菌；若物品不适合采用最终灭菌法，可选用过滤除菌法或无菌生产工艺达到无菌保证要求；只要可能，应对非最终灭菌的物品做补充性灭菌处理（如流通蒸

2、汽消毒）。在灭菌程序的验证中，尽管可通过灭菌过程某些参数的监控来评估灭菌效果，但牛物指示剂的被杀灭程度是评价一个灭菌程序有效性最肓观的指标。牛物指示剂是一类特殊的活微生物制品，可用于确认灭菌设备的性能、灭菌程序的验证、生产过程灭菌效果的监控等。用于灭菌验证中的生物指示剂一般是细菌的砲子。（1）湿热灭菌法湿热灭菌法最常用的牛物指示剂为嗜热脂肪芽泡杆菌砲子，如NCTC10007、NCIMB8157.ATCC7953。D值为1.5-3.Omin,每片（或每瓶）活抱子数5x105-5x10A6个，在12VC>19min下应被完全杀灭。此外，还可使用生孑包梭菌抱子女口NCTC8594、NCIM

3、B8053、ATCC7955,D值为0.4~0.8min。（2）干热灭菌法干热灭菌法最常用的牛物指示剂为枯草芽泡杆菌砲子，如NCIMB805&ATCC9372oD值大于1.5min,每片活砲子数5x10A5-5x10A6个。去热原验证时使用大肠杆菌内毒素，加量不小于1000EU内毒素。（3）辐射灭菌法辐射灭菌法最常用的生物指示剂为短小芽抱杆菌抱子，如NCTC10327、NCIM10692、ATCC27142o每片活抱了数10A5-10A6个，置于放射剂量25kGy条件下，D值约3kG*但应注意灭菌产品中所负荷的微牛物可能比短小芽孑包杆菌孑包子显示更强的抗辐射力。因此短小芽抱杆菌抱子可

4、用于监控灭菌过程，但不能用于灭菌辐射剂量的建立。（4）气体灭菌法环氧乙烷灭菌最常用的牛物指示剂为枯草芽砲杆菌砲子，如NCTC10073、ATCC9372o气态过氧化氢灭菌最常用的牛物指示剂为嗜热脂肪芽抱杆菌砲子,如NCTC10007.NCIM8157.ATCC7953。每片活抱子数1x10A5-5x10A6个。环氧乙烷灭菌中，枯草芽孑包杆菌孑包子D值大于2.5min,在环氧乙烷浓度为600mg/L,相对湿度为60%,温度为54°C下灭菌，60min应被杀灭。（5）过滤除菌法过滤除菌法最常用的牛物指示剂为缺陷假单胞菌（如ATCC19146）,用于滤膜孔径为0・22pm的滤器；黏质沙雷菌

5、（ATCC14756）,用于滤膜孔径为0.45pm的滤器。8.2.2GMP制药用水系统是药品生产过程中最为关键的洁净公用工艺系统，该系统直接接触最终产品，属于肓接影响系统，除须遵循GEP的相关规定之外，制药用水系统还应符合验证的相关原则。中国GMP对设备消毒与灭菌的要求可参见中国GMP2010版的相关条款，具体如下：“第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产牛污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。”《药品生产质量管理规范（2010修订版）》“附录1无菌药品”规定：“第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：

6、采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。第五十七条应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔吋间。应当根据产品特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。第五十八条应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。第五十九条无菌牛产所用的包装材料、容器、设备和任何其他物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其他方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。第六十一条无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平,SAL

7、）不得高于10A6o采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。对热不稳定的产品，可采用无菌牛产操作或过滤除菌的替代方法。第六十二条可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂,验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。第