runx2及其在骨组织工程中的应用

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1、·44·国际骨科学杂志2014年1月第35卷第1期IntJOrthop，January25，2014，，。1．35．o．一1Runx2及其在骨组织工程中的应用李庆庆黄江鸿何美健赵忠玮王大平摘要Runx2在成骨分化信号转导通路中起核心作用，能够诱导骨髓问充质干细胞(BMSC)向成骨细胞定向分化并促进成骨细胞和软骨细胞成熟，从而促进骨愈合，被视为骨组织工程中最具有应用前景的转录因子之一。利用携带Runx2基因的腺病毒载体感染BMSC，使BMSC中Runx2蛋白表达增高，并将BMSC复合于骨材料上以提高骨性愈合效率，已成为骨组织工

2、程研究新热点。该文就Runx2及其在骨组织工程中应用研究进展作一综述。关键词Runx2；成骨分化；组织工程；再生医学D0Idoi：10．3969／i．issn．1673—7083．2014．01．016创伤、肿瘤等引起的巨大骨缺损一直是骨科临床难胞早期增殖过程中起作用，Runx2[1型则在后期成骨阶段题，普通骨材料在修复巨大骨缺损时往往产生延迟愈合，对成骨细胞成熟发挥重要作用；Runx2I型还可在未分化甚至骨不连等问题。因此，发展具有良好成骨作用的骨的骨髓问充质干细胞(BMSc)、前成骨细胞和前软骨细胞组织材料是骨组织工程研

3、究的重要课题。转录因子中表达。Runx2在成骨分化中起着重要作用。为骨组织工程研究2表达调控与作用开辟了新的突破方向。、Runx2在成骨分化信号转导通路中起核心作用，其1结构特点与分型他成骨作用因子可与Runx2相互作用促进成骨分化。Runx基因因与果蝇Runt基因高度同源而得名。成骨分化调节过程中有多种活性因子直接参与成骨分Runx是一类高效转录因子，有核心结合因子(Cbf)a、多瘤化，如骨形态发生蛋白(BMP)一2、BMP_4、BMP-7、转化生病毒增强结合蛋白(PEBP)2a、急性髓细胞性白血病长因子(TGF)一J31

4、、TGF-J32、胰岛素样生长因子(IGF)1等。(AML)因子等多种别名_】J。Runx家族成员主要包括这些上游因子与Runx2相互作用，通过不同的信号转导Runxl、Runx2、Runx3三型，在人体生长发育及肿瘤发生通路使Runx2基因表达上调，或使Runx2蛋白磷酸化，调等方面均具有重要作用_2]。节其活性和功能，从而进一步调节BMSC成骨分化。细Runx2为Runt相关因子2，又称Cbfal，是具有成骨胞外基质(ECM)可激活成骨细胞丝裂原活化蛋白激酶分化作用的转录因子。Runx2基因定位于人类常染色体(MAPK)

5、／N胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)／ERK的6p21，长约220kb。Runx2具有与Runx家族相似的、信号转导通路，ERK1可上调骨钙素及Runx2表达，并促由128个氨基酸组成的保守结构域，包括3个转录激活使Runx2蛋白磷酸化，促进成骨作用；成纤维细胞生长域(AD)，1个抑制域(RD)，1个短的Myc相关核定位信号因子(FGF)通过MAPK信号通路使Runx2磷酸化水平(NI)及2个启动子。Runx2蛋白c端富于丝氨酸、脯氨明显增高；力学信号刺激MAPK信号通路，利用整合素酸和苏氨酸，通过C末端区域与其他转

6、录因子、协同因将力学信号转化为生物学信号，激活ERK2和c-Jun氨基子、共抑制因子如Smads蛋白、Yes相关蛋白、Groucho末端激酶(JNK)1，进而使Runx2表达水平增高l8；甲状／TLE蛋白等作用，从而激活或阻遏相关基因表达L3]。旁腺素(PTH)与甲状旁腺素受体(PTHR)结合后激活蛋Runx2可与Cbf8结合形成二聚体，通过别构调节增强与白激酶A与蛋白激酶c信号通路，调节Runx2蛋白活DNA结合的能力，还可以保护自身不被泛素一蛋白酶系统性；BMP可激活Smadl、Smad5、Smad8并与Smad4形成降

7、解。复合物，从而激活目标基因并促进其表达，通过其远端P1Runx2因不同的N-末端序列分为3种亚型。Runx2启动子和近端P2启动子启动Runx2基因表达_9]。I型(Cbfal／org)以MRIPVD为起始氨基酸序列，Runx2II另一部分活性因子可通过与Runx2相互作用抑制细型(Cbfal／iso)以MASNSI为起始氨基酸序列，Runx2Ⅲ胞的成骨作用。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的作用是负型(Cbfal／Osf2)以MLHSPH为起始氨基酸序列_1]。目向调节Runx2功能的非常重要的机制之一。HDAC3通前在人类

8、中只发现Runx2I型和Ⅱ型，分别由Runx2基因过与Runx2因子的相互作用抑制骨钙素启动子表达，的2个启动子控制。研究发现，Runx2I型主要在成骨细HDACA通过抑制Runx2转录活性抑制软骨细胞肥大，HDAC5通过对Runx2蛋白赖氨酸残基的脱乙酰作用抑制Runx2活性，HDAC6