兽用化学药物杂质的分类及其分析方法的选择与验证

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1、检疫检验兽用化学药物杂质的分类及其分析方法的选择与验证刘彩霞史冬梅(陕西省榆林市榆阳区动物卫生监督所719002)杂质的研究是兽用化学药物研发的重要内容。包括选择便而有行之有效的方法,对于成熟的生产工艺的仿制,可根据合适的分析方法,准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、实际情况,采用兽药典或药典收载的方法进行质量考察及控毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度,杂质研究贯穿制。对于采用新生产工艺生产的新药,鼓励采用离子色谱法及于兽药研发的整个过程。由于兽药在临床使用中产生的不良电感耦合等离子发射光谱一质谱(ICP-M

2、S)等分析技术,对产反应除与兽药本身的药理作用有关外,还与兽药中的杂质有品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析,以便对其关。所以规范地进行杂质的研究,把杂质控制在安全、合理的范生产工艺进行合理评价,为制定合理的质量标准提供依据。围之内,将直接关系到上市兽药的质量及安全性。在通常情况下,无挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。某些金属阳离子杂质(银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、1杂质的分类兽药中的杂质按其理化性质一般分为有机杂质、无机杂锌、钴与镍等)笼统用重金属限度检查法进行控制。因在兽药质和残留溶剂。按照

3、其来源,杂质可以分为工艺杂质(包括合生产中遇到铅的机会较多,且铅易积蓄中毒,故作为重金属的成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产代表,以铅的限量表示重金属限度。如需对某种(些)特定金物、从反应物及试剂中混入的杂质等。属离子或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求,可采有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物,来源于生用专属性较强的原子吸收分光光度法或具有一定专属性的经产工艺或储存期间的降解,可能是已知的或未知的、挥发性的典比色法(如采用兽药典收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检或不挥发性的,这类杂质的化

4、学结构与活性成分的分子式类测兽药中微量铁盐、铵盐和硒等杂质)。虽然重金属检查法可似或具渊源关系。同时检测砷,但因其毒性大,且易带人产品,故需采用灵敏度无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的高、专属性强的砷盐检查法进行专门考察和控制,各国兽药典杂质,这些杂质通常是已知的,主要包括反应试剂、配位体、催或药典收载的方法已历经多年验证,行之有效,应加以引用。化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。由于硫酸根离子、氯离子、硫离子等多来源于生产中所用残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶的干

5、燥剂、催化剂或pH调节剂等,故考察其在产品中的残留剂,其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。量,可反映产品的纯度,故应采用兽药典中的经典方法进行检测。如生产中用到剧毒物(如氰化物等),须采用兽药典方法2分析方法的选择分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准检测可能引入产品中的痕量残留物。对于兽药典或药典尚未收载的无机杂质(如磷酸盐、亚磷确性。因此,在进行杂质研究时的首要问题是选择合适的杂质酸盐、铝离子、铬离子等)的检测,可根据其理化特性,采用具分析方法。有一定专属性、灵敏度等要求的方法,如离子色谱法

6、、原子吸2.1有机杂质的分析方法收分光光度法、比色法等。有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等,因3分析方法的验证药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。通过合适杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行,的分析技术将不同结构的杂质与主药进行分离、检测,从而达到对杂质的有效控制。在质量标准中普遍采用的杂质检测方重点在于专属性和灵敏度的验证。专属性系指在其他成分可法主要为高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、气相能存在下,采用的方法能正确测定出被测杂质的特性。检测限色谱法(GC)和毛细管电

7、泳法(CE)。可根据待测物及杂质的是反映分析方法灵敏度的重要指标,所用分析方法的检测限理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定检测方法。由于一定要符合质量标准中对杂质限度的要求,最低检测限不得大于该杂质的报告限度。通常情况下,专属性采用色普法,为各种分析方法均具有一定的局限性,所以在进行杂质分析时,应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证,如HPLC验证杂质分析方法的专属性,对于原料药,可根据其合成反应与TIE及HPLC与CE的互相补充,反相HPIE系统与正相原理,采用各步反应的中间体(尤其是后几步反应的中间HP

8、LC系统的相互补充,HPLC不同检测器结果的相互补充等。体)、立体异构体、粗品作为对照品进行系统适用性研究,然后考察产品中各杂质与主峰相互间的分离度是否符合要求,从2.2无机杂质的分析方法而验证该方法对制备:艺中产生杂质的分离能力。无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质直接影响兽药的稳定性,并可反映生产工艺本身的情^Lu、I]—’~l¨,ll

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1、检疫检验兽用化学药物杂质的分类及其分析方法的选择与验证刘彩霞史冬梅(陕西省榆林市榆阳区动物卫生监督所719002)杂质的研究是兽用化学药物研发的重要内容。包括选择便而有行之有效的方法,对于成熟的生产工艺的仿制,可根据合适的分析方法,准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、实际情况,采用兽药典或药典收载的方法进行质量考察及控毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度,杂质研究贯穿制。对于采用新生产工艺生产的新药,鼓励采用离子色谱法及于兽药研发的整个过程。由于兽药在临床使用中产生的不良电感耦合等离子发射光谱一质谱(ICP-M

2、S)等分析技术,对产反应除与兽药本身的药理作用有关外,还与兽药中的杂质有品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析,以便对其关。所以规范地进行杂质的研究,把杂质控制在安全、合理的范生产工艺进行合理评价,为制定合理的质量标准提供依据。围之内,将直接关系到上市兽药的质量及安全性。在通常情况下,无挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。某些金属阳离子杂质(银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、1杂质的分类兽药中的杂质按其理化性质一般分为有机杂质、无机杂锌、钴与镍等)笼统用重金属限度检查法进行控制。因在兽药质和残留溶剂。按照

3、其来源,杂质可以分为工艺杂质(包括合生产中遇到铅的机会较多,且铅易积蓄中毒,故作为重金属的成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产代表,以铅的限量表示重金属限度。如需对某种(些)特定金物、从反应物及试剂中混入的杂质等。属离子或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求,可采有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物,来源于生用专属性较强的原子吸收分光光度法或具有一定专属性的经产工艺或储存期间的降解,可能是已知的或未知的、挥发性的典比色法(如采用兽药典收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检或不挥发性的,这类杂质的化

4、学结构与活性成分的分子式类测兽药中微量铁盐、铵盐和硒等杂质)。虽然重金属检查法可似或具渊源关系。同时检测砷,但因其毒性大,且易带人产品,故需采用灵敏度无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的高、专属性强的砷盐检查法进行专门考察和控制,各国兽药典杂质,这些杂质通常是已知的,主要包括反应试剂、配位体、催或药典收载的方法已历经多年验证,行之有效,应加以引用。化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。由于硫酸根离子、氯离子、硫离子等多来源于生产中所用残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶的干

5、燥剂、催化剂或pH调节剂等,故考察其在产品中的残留剂,其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。量,可反映产品的纯度,故应采用兽药典中的经典方法进行检测。如生产中用到剧毒物(如氰化物等),须采用兽药典方法2分析方法的选择分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准检测可能引入产品中的痕量残留物。对于兽药典或药典尚未收载的无机杂质(如磷酸盐、亚磷确性。因此,在进行杂质研究时的首要问题是选择合适的杂质酸盐、铝离子、铬离子等)的检测,可根据其理化特性,采用具分析方法。有一定专属性、灵敏度等要求的方法,如离子色谱法

6、、原子吸2.1有机杂质的分析方法收分光光度法、比色法等。有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等,因3分析方法的验证药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。通过合适杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行,的分析技术将不同结构的杂质与主药进行分离、检测,从而达到对杂质的有效控制。在质量标准中普遍采用的杂质检测方重点在于专属性和灵敏度的验证。专属性系指在其他成分可法主要为高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、气相能存在下,采用的方法能正确测定出被测杂质的特性。检测限色谱法(GC)和毛细管电

7、泳法(CE)。可根据待测物及杂质的是反映分析方法灵敏度的重要指标,所用分析方法的检测限理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定检测方法。由于一定要符合质量标准中对杂质限度的要求,最低检测限不得大于该杂质的报告限度。通常情况下,专属性采用色普法,为各种分析方法均具有一定的局限性,所以在进行杂质分析时,应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证,如HPLC验证杂质分析方法的专属性,对于原料药,可根据其合成反应与TIE及HPLC与CE的互相补充,反相HPIE系统与正相原理,采用各步反应的中间体(尤其是后几步反应的中间HP

8、LC系统的相互补充,HPLC不同检测器结果的相互补充等。体)、立体异构体、粗品作为对照品进行系统适用性研究,然后考察产品中各杂质与主峰相互间的分离度是否符合要求,从2.2无机杂质的分析方法而验证该方法对制备:艺中产生杂质的分离能力。无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质直接影响兽药的稳定性,并可反映生产工艺本身的情^Lu、I]—’~l¨,ll

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