卒中后应激性溃疡的防治.pptx

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1、卒中后应激性溃疡的防治卫红涛临床药学脑血管病缺血性脑血管病出血性脑血管病应激性溃疡应激性溃疡（stressulcer）机体在各种严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。诱发因素神经功能损害HPA剧烈疼痛非甾体药物胃黏膜的破坏与修复防御修复上皮细胞紧密相连黏液、HCO-、糖蛋白保护层磷脂层细胞分裂增殖黏膜内前列腺素PGs(维持血流保证防御因子作用)破坏胃酸分泌增加（H+进入及处理）微循环障碍（收缩瘀滞血栓）保护性因子抑制胆汁反流入胃胃蛋白酶

2、活化非甾体抗炎药胃肠道损伤机制局部刺激全身反应花生四烯酸COX-1COX-2TX2PGIPGsPGE2心、胃、肾关节、肿瘤、损伤吡罗昔康>酮洛芬>舒林酸>萘普生>吲哚美辛>布洛芬>双氯芬酸剂量↑--选择性↓Asp5-8d预防指征原有消化性溃疡病史高龄>60合用抗凝剂合用皮质激素使用NSAIDs严重原发性疾病持续低血压伴随感染性疾病机械通气>3d营养缺乏状态严重疼痛静止期与分泌期壁细胞的超微结构(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期分泌期(1)细胞内分泌小管；(2)小管泡系统；(3)高尔基复合体；(4)粗面内质网；(5)线粒体；(6)微绒毛

3、胃酸的分泌迷走神经背侧运动神经核下丘脑孤束核下丘脑腹侧正中区肠神经丛系统GECLD壁细胞MM2.4M1M3H2胃泌素生长抑素H+-K+-ATP治疗目标方法及药物目标方法药物积极处理基础疾病加强胃肠道监护（PH监测粪便隐血）尽早肠内营养出血：PH>6抑酸药抗酸药血小板及凝血酶原复合物内镜下止血维持治疗4-6W抑酸药质子泵抑制剂（PPI）H2受体拮抗剂抗酸药铝碳酸镁碳酸氢钠碳酸钙黏膜保护剂铋制剂米索前列醇硫糖铝吉法酯常用药物质子泵抑制剂奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑兰索拉唑埃索美拉唑制剂10mg20mg40mg*40mg40mg*10mg15mg30mg20mg4

4、0mg40mg*用法用量20-80mgqd-bid40-80mgqd-bid10-40mgqd-bid15-30mgqd-bid20-80mgqd-bid生物利用度30-64%77%52%85%达峰时间0.5-3.51.9-2.52-51.5-2.2分布容积0.31-0.340.13-0.170.39-0.46半衰期0.6-10.9-1.90.50.2-0.28剂量线性非线性线性线性线性蛋白结合率95%98%97%96%PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys81

5、3,cys822)PPI的吸收弱碱性药肠溶制剂入血起效PPI的活化过程—酸积聚和酸活化这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成这两个过程都与PPI内在特性-pKa密切相关5min10hr壁细胞PPI的活化----酸积聚PPI的活化—酸活化PPI的作用模式图PPI为何对胞浆内的‘静止泵’无作用pKa1第一次质子化嘧啶环壁细胞积聚pKa2第二次质子化苯并咪唑小管活化PPI的活化不同PPI间的pKa不同PPI对质子泵作用位点的比较与Cys813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但cys822是抑制质子泵的不可逆位点可逆不可逆PPI作用消退的三种

6、机制机制1：胞浆内的‘静止泵’补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3：重新合成新的质子泵半寿期54hCys822难以解离3天达最大效应质子泵的循环再生过程肝药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)影响PPI作用的因素药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感——有效期

7、稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解药剂学因素口服制剂的胃不溶性是关键分泌小管腔---发挥抑酸作用肠溶包衣制剂鼻饲（RabPan）不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH曲线pH值(µg.ml-1)奥美拉唑累积溶出浓度中国药学杂志2003；38：360-363.pH值P<0.01losecPPI---代谢3A42C19CYP2C19遗传多态性Omp>Pan>Lan>Rab>EsoOmp5-羟磺基羟磺基3-羟5-o去甲PanRab磺基去甲磺基-硫醚去甲2C192C193A43A4非酶2C193A4埃索美拉唑代谢的立体构象选择性(S

8、tereoselective)代谢物砜5-羟基5-氧-去甲基27%27%2C19