肿瘤抗体药物的历史, 现状和未来展望.pdf

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1、CancerImmunotherapy肿瘤抗体药物的历史、现状和未来展望周泽奇王祥斌自从1975年单克隆抗体技术[1]产生以来，抗体药物的研发和上市进展非常快，究其原因，归于其靶向性强、副作用小和疗效显著的特点。到目前为止，美国FDA一共批准了24种抗体药物，我国一共批准了11种抗体药物。同时，在全世界范围内，还有100多个抗体已经进入临床研究、500多个抗体药物处于临床前研究。到2010年，预计全球治疗性抗体药物销售额将达到250亿~300亿美元。抗体药物所带来的巨大的经济效益，促使全球上百家生物技术公

2、司全力投入抗体药物的研发。药物开发是一项系统工程，通常需要首先确定适应症，然后根据病因和病理确定分子靶点，设计药物分子。抗体药物开发也是如此。随着人类基因组计划的完成，蛋白质组和功能基因组研究的广泛开展，越来越多的疾病分子机制得到阐明或部分阐明，抗体药物的疾病适应症有关作者：周泽奇博士(ZeqiZhou,范围也不断扩大。本文将从肿瘤的分子机制出发，综述抗体药物的设PhD),生物学博士计原理和临床应用，为设计新的抗体药物开发提供有力借鉴。2008-现在:天津国际生物医药联合研从本质上讲，肿瘤的发生是细胞基因

3、或基因组发生改变的结果。由于究院副院zhang细胞环境或自身的原因，由细小的基因变化，经过多重步骤的积累，达到质变，使细胞获得某种生长优势，发生恶性转化，转变成为肿瘤2003-2008:美国Egenix生物技术公司细胞。设计抗肿瘤药物，首先需要了解肿瘤发生和发展的机制。常务副总裁兼首席科学技术官2001-2003:美国Wyeth(惠氏公司)项目1肿瘤发生和发展的分子机制主管和首席科学家1993-2001:美国Bayer(拜尔公司)资深目前普遍认为，肿瘤细胞在调节细胞正常增殖和维持自身平衡方面具科学家有缺陷

4、，而这种缺陷正是肿瘤发生和发展的内因。具体来讲，这种缺陷表现在以下6个方面[2]：1992-1993：美国哈佛大学医学院讲师1988-1992：美国哈佛大学医学院博士生长信号的自足（Self-sufficiencyingrowthsignals）。正常细胞通过后和塔夫茨大学博士后细胞膜表面受体分子与细胞环境中的各种信号因子结合，为细胞正常生长提供促有丝分裂信号。正常细胞的生长是可控的。肿瘤细胞通过先后发表了40多篇科学论文。已获得3改变受体与信号因子的结合、跨膜信号传递和胞内信号传递途径等，项美国专利,现

5、有3项发明专利申请。或者通过与环境中正常细胞之间的相互作用，实现生长信号的自足，从而大大降低对外源信号的依赖性，最终表现为无控生长。具有19年的癌症医学研究和癌症诊断产品开发的经验。对生长抑制信号不敏感（Insensitivitytogrowthinhibitorysignals）。在正常组织中，细胞膜表面受体分子通过与环境中的各种信号因子结合，产生抑制细胞生长和增殖的信号，维持细胞的静默状态和组织的自身平衡。这种生长抑制信号的作用机制一般有两种：暂时进入G0期或者完全失去增殖潜力，同时开始分化。肿瘤细胞

6、的发生和发展必须对抗这种抑制增值和诱导细胞分化的信号，即获得对于生长抑制信号的不敏感性。逃避凋亡（evadingapoptosis）。细胞数量不仅取决于细胞增殖能力，而且与细胞的死亡相关。细胞凋亡是细胞数量减少的主要方式。大部分肿瘤细胞具有对抗细胞凋亡的能力。无限复制的能力（limitlessreplicativepotential）。上述三个方面均是通过解除环境对细胞的影响，发挥作用。由于正常细胞还均具有一种完全独立于细胞之间相互作用的，能够控制细胞增殖的作用机制。肿瘤TrendsInBIo/Pharm

7、aceuTIcalIndusTry

8、2-200851TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry的形成，尤其是大量肿瘤细胞的扩增，还必须克服这种2.2肿瘤靶向治疗[6]内在的细胞调控机制。尽管化学药物治疗和放射治疗在临床上广泛应用，但其缺点也是显而易见的。通常情况下，化学药物治疗和持续的肿瘤血管生成（sustainedangiogenesis）。所有细放射治疗均针对快速分裂生长的细胞发挥破坏和杀伤作胞均需要血管系统提供氧和养分，维持其功能和存活。用，其中既包括肿瘤细胞，也包括快速生

9、长的正常细正常组织形成后，新生血管的形成过程便受到严密的调胞。有效剂量的化学药物和放射性同位素对于人体正常控。通常在肿瘤初发过程中，促进和封闭新生血管生成细胞也会产生很强的毒副作用。另外，许多肿瘤对于化两种信号的相互平衡，逐渐转为前者占据优势，从而支学药物治疗和放射治疗缺乏敏感性，并且在治疗过程中持肿瘤细胞的大量扩增。很容易产生药物抗性。组织侵袭和恶性转移（Tissueinvasionandmetastasis）。自从Paul