羟基-9、10-蒽醌的合成及其抗肿瘤活性评价.pdf

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1、Tab·3Biologicalactivitieso／3，4一dihydlo一6一(4一substituted一1一pip∞面yl——acemmlno)一211Hj—quin0Iinoneder／vadvesonim／atedgu蛔pighearts———————：—■———————————————————————————二_—二=———一————』竺生———————』型：!：!壁塑竺H4R990210134．8——PHR990310123．4pHR990610113．5PHR990710750P1-m99121015．8PI-flL

2、09131022．0PFm99081026．3P}珉99091023．8Miljir93ne100．02一(1一对甲酰氨基苯乙酰氧烷基)一1,4一二羟基一9、10一蒽醌的合成及其抗肿瘸活性评价全光辣李雪征沈光海全哲山安丙波1(延边走学药学院，133000延吉1韩国忠南大学校药学大学，韩国大田)蒽醌类化合物作为抗肿瘤药物的基本母核被广泛应用，如阿霉素、米托蒽醌。蒽醌类母核的抗肿瘤作用机制是蒽醌具有的多聚芳环平面型结构嵌入正在复制的DNA双螺旋碱基中抑制DNA的延伸及复制。能嵌入DNA碱基就意味着这种分子本身不仅具有抗肿瘤活性而且可增加增

3、殖状态癌细胞的亲合力。与产生游离基而切断DNA的抗癌药物和烷化剂相结合后，可增加对癌细胞的选择性，更好地发挥上述药物的抗肿瘤作用，且减少毒副作用。同时化合物对DNA的嵌入作用是拓扑酶发挥抗癌作用的基本条件。但是墓醴类化台物的极性小，在体外细胞毒实验中很难发挥作用，慧醌类母核对DNA碱基的嵌人作用又是可逆的。因此。提高蒽醌母核的亲水性，增加对DNA的嵌入作用和对DNA碱基的亲合作用，发挥此类化台物抗肿瘤作用具有重要的意义。本实验以此进行了设计和研究，合成了目标化台物，并观察了其细胞毒性和抗肿瘤作用。蒽醌类化合物除了上述抗癌作用机理外还参

4、与体内氧化还原过程，产生氲氧根等游离基，在特定部位直接切断DNA链发挥抗肿瘤作用，同时还有阻碍拓扑酶的作用。1合成路线1，4，9，10一四羟基蒽一2，3—2H为起始原料，经甲基化得1，4，9，10一四甲氯基蒽，再与三氯氯磷和二甲基甲酰胺作用，得2位甲酰化产物，然后甲酰基与各种烷基化澳化镁反应，生成2一(1一羟基烷基)一1，4，9，10一四甲氧基蒽衍生物，经部分氧化产生2一(1一羟烷基)一1，4一二甲氧基一9，10一蒽醴桁生物，再脱甲基得2一(1～羟烷基)一1，4一二羟基一9，10一蒽酿衍生物，最后与对甲酰氨基苯乙酸醇化得目标化合物。台

5、成路线见Scheme1。2实验部分熔点用电加热熔点测定仪测定，温度计未经校正。所用的试剂均为分析纯。红外光谱仪为Perkin—Elmer780Ja8。。Re4x)rt一100，KBr压片法；核磁共振仪为BrukexVarian—Gemini300MH型，TMS为内标；元素分析仪为C-nbHVarioEL型。薄层层析和柱层析分别采用硅胶60F西(E．MeTk)薄层板和硅胶60(70—230meshE．Mefk)。2．11．4，9。10一甲氧基蒽的制备将1，4，9，10一四羟基蒽一2，3—2H209(82．6ret001)和四丁基溴氨39

6、(9．3mm01)溶于60rnl水和206ml四氢呋哺的溶液中，滴加氢氧化钠1069(1．9t001)溶于200ml的溶液，搅拌20mitl。然后在冰浴条件下经过103—■——_『—丁～■—丽函蕊西囵雷露嚣匿啊～i丁i——2h滴加二甲亚砜165·2rd(1．74t001)。反应24h后加同等量的水和2％NaOH200ml搅拌5min，放置30rain，过滤得固体物20．39，收率；83％。在甲醇中重结晶得到黄色针状结晶。Mpl54．2—155．1。IR(∞1)；3042(cH，aromatic)，2910(CH3)，2819(CH3)

7、，1619(C=C)，1578(C=C)，1450(OCH3)．1256(C—O—C)，1056(C—O)．1H—NMR(CDCIs)8；8．41—8．30(2H。q)，7．55—7．44(2H，q)，6．67(2H，s)，4．00(12H。s)lsC～NMR(CDCl3)8：150．4，148．8，126．7，125．9，122．9，119．8，104．0，63．4，56．8。．F，掣，9。地∞崦9chⅣnKO邀n,rrr，aloQ羚燮Q甄。洲oH6ch6c吨占c№占ch业噶产啦产业(撒。。毂谳⋯杈ochoc心品6c‰～啪G机竺毁。

8、。唧o～帅sc‰I岛m黼d2一[1一(4一fom州甜“mm旧1y1舵e唧1)a蚓]1。4一dihydrox，l一9，10一∞dⅡaf—岫derivstive82．22一甲酰基一l，4，9，10一四甲氧基墓的制备将1，4，