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1、迷迭香酸的合成研究摘要：迷迭香酸可通过提取分离、生物合成、化学合成等方法获得,本文主要综合了迷迭香酸的一些合成路线。近些年来，发现迷迭香酸具有抗癌效果，引起了医药学方面的广泛关注。因此全合成迷迭香酸的研究越来越引起众多有机合成工作者的兴趣与重视。关键词：迷迭香酸合成抗癌1课题背景迷迭香酸(Rosmarinicacid；C18H16O8)是一种水溶性的多酚羟基化合物，化学名称为[R(E)]α-[[3-(3,4-二羟基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氧基]-3，4-二羟基苯酸1958年,意大利化学家Scarpati和Oriente首次
2、从迷迭香植物(RosmarinusoffinalisL.)中分离提取而得名,主要分布于唇形科、紫草科、葫芦科、椴树科和伞形科植物中，低等的厥类植物和高等的单子叶及双子叶植物中都有迷迭香酸的存[1]在。迷迭香酸可通过提取分离、生物合成、化学合成等方法获得,是丹参、紫苏、夏枯草等中草药的有效活性成分,具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等多种生物[2]活性,在食品、医药、化妆品等领域已有广泛应用。近年来的研究发现,发现迷迭香酸具有减轻氧化应激和长期炎症引起的癌变、阻止致癌物质的代谢活化、抗血管化形成、抗侵袭和转移、抑制细胞增殖、诱导细胞凋
3、亡、联用时的增效解毒等优点，证明其能够有效地预防和治疗癌症，得到广泛和深入的研究。图1迷迭香酸的化学结构2逆合成分析2.1迷迭香酸的切断分析迷迭香酸的切断分析,根据文献的提供的资料，我们可以大概得到以下拆分迷迭香酸的合成思路。图2根据迷迭香酸的结构，可以从酯键将其切断成A,B两个片断。A为3,4-二羟基肉桂酸，B为α-羟基-β-（3,4-二羟基）苯丙酸。用Knoevenagel缩合反应得化合物A，用合成α-羟基酸的经典方法构建化合物B，两个化合物进行酯缩合，最后脱去保护基获得目标化合物。2.2合成子A的切断分析用Knoevena
4、gel缩合反应可得化合物A图32.3合成子B的切断分析：路线a：图4路线b:图53合成路线3.1合成子A的合成路线图6[3,4]以哌啶为催化剂，芳香醛和丙二酸为原料，进行Knoevenagel缩合反应，得合成子A,产率85%-95%。3.2.合成子B的合成路线图路线a：图7该路线中以3,4-二羟基苯醛为原料，先进行甲基醚化保护，再与氯乙酸甲酯进行Darzens缩合得到环氧物，在BBr3,H2SO4等Lewis酸催化下，异构化开环，再进行还原羰基得到目标产物B。路线b:图7这是另一种由芳香醛合成α-羟基苯丙酸的方法。以香草醛为原料
5、，经醚化将羟基保护，与乙酰甘氨酸缩合成α恶唑酮，再于酸性溶液中水解，水解的产物进行Clemmensen还原，得到β-（3,4-二甲氧基苯基）苯基乳酸，将羧基用苄醇酯化，易于A,B缩合。3.3.迷迭香酸的合成路线迷迭香酸的合成路线主要有如下几条，[5]合成路线1：1996年Theophil等用胡椒醛为原料以不同的合成路径得到了迷迭香酸及其衍生物,总收率5%左右.图8[6]合成路线2：Davi等以(S)-酪氨酸为原料经7步反应合成了具有旋光性的(S)-(－)-迷迭香酸,总收率9%.图9[7]合成路线3：韩伟小组以甲基作为羟基保护基,
6、以藜芦醛为起始原料,经Erlenmeyer反应、水解开环、还原、保护、缩合、脱保护等7步反应,完成(±)-迷迭香酸的全合成.图10对比三组路线，可以发现路线1和2总收率较低,部分试剂价格昂贵,且路线2相对较长,特别是最后一步脱保护反应效率都不高.如BBr3脱烷基醚保护时会破坏迷迭香酸骨架中的酯键;Pd(PPh3)4脱烯丙醚保护时只能部分脱去等.而第三条路线以甲基作为羟基保护基,以藜芦醛为起始原料,经Erlenmeyer反应、水解开环、还原、保护、缩合、脱保护等7步反应,完成(±)-迷迭香酸的全合成,重点对甲醚化迷迭香酸脱甲基方法
7、进行了研究,使总收率提高至30%.4、合成步骤4.1化合物(Z)-4-(3,4-二甲氧基亚甲基苯)-2-甲基噁唑酮(3)的合成图1150mL圆底烧瓶中加入1.66g(10mmol)藜芦醛(2),1.17g(10mmol)乙酰甘氨酸、1.64g(20mmol)无水乙酸钠和20mL无水醋酐,搅拌使溶解后,升温至110℃反应10h后,冷却至室温,加入20mL冰水后捣碎瓶中固体,过滤,用蒸馏水洗涤滤饼(10mL×5),再用50%乙醇洗涤(10mL×5),干燥后,在丙酮中重结晶,2.11g黄色结晶,收率85%。4.2化合物3,4-二甲氧基
8、苯丙酮酸(4)的合成图12在100mL圆底烧瓶中加入2.01g(9mmol)噁唑酮化合物3和50mL，3mol/LHCl,90℃下反应10h.停止反应后,冷却至室温,过滤,水洗,干燥,粗品经MeOH/HO重结晶得1.80g浅黄色固体,收率89%,4.3化合物3,
