2011-内质网应激与胰岛素抵抗和糖尿病发生的关系.pdf

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1、·812·广东医学2011年3月第32卷第6期GuangdongMedicalJournalMar．2011，Vol．32，No．6内质网应激与胰岛素抵抗和糖尿病发生的关系12△吴晓聪，黄巧冰12南方医科大学第一临床医学院，基础医学院病理生理教研室(广州510515)内质网(endoplasmicreticulum，ER)是真核细胞的一个UPR相关基因的转录翻译，比如GRP78、GRP94和CHOP等。重要细胞器，其主要功能是:合成和分泌蛋白;折叠形成蛋白1．3ATF6在UPR中也起着重要作用ATF6是内质网膜2+质正确的三维空间构象;储存Ca;参与脂质、胆固醇和类上的跨膜蛋

2、白，当ATF6从免疫球蛋白重链结合蛋白(immu-［1］固醇的生物合成。当内质网稳态被打乱，诸如未折叠和错noglobulinheavychainbindingprotein，BiP)上解离下来时没2+误折叠蛋白质聚集、Ca耗竭和脂质合成紊乱等，将通过相有活性，需经位点1蛋白酶(site1protease，S1P)和位点2蛋应的信号通路，引发细胞内一系列的反应，称为内质网应激白酶(site2protease，S2P)两种蛋白酶进行降解，从而生成有(endoplasmicreticulumstress，ERS)。ERS与多种疾病诸如活性的ATF6，有活性的ATF6进入细胞核诱导

3、XBP－1、神经退行性病变、脑卒中、肌肉变性及心脏疾病等相关，更被CHOP等基因的表达。公认为是肥胖和胰岛素抵抗型(2型)糖尿病发病的重要机在未发生ERS时，IRE－1α、PERK和ATF6分别与BiP［2］制。也有报道说脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可直接引结合，没有活性，但当发生ERS时，未折叠蛋白质在内质网起单核－巨噬细胞发生ERS，因此ERS与炎症的发生发展腔中的积聚使这3种蛋白质从BiP中解离，从而引起也有关系［3］。［2］UPR。但有报道称IRE－1α也能直接与未折叠蛋白质结［2］1未折叠蛋白反应合。UPR如果不能清除在ER中积累的异常蛋白

4、质，则将发生持续的UPR，最终将导致细胞凋亡，从而导致相关的疾多种因素比如感染、缺氧、营养匮乏、蛋白质合成持续增病如糖尿病等。加、ER钙浓度的失衡、长期暴露在化学毒物下或者过量脂质的吸收堆积等会破坏内质网的稳定，导致未折叠或错误折叠2ERS与糖尿病的蛋白质在内质网中积聚。内质网因此启动未折叠蛋白反2型糖尿病的发病特征是胰岛素抵抗(insulinresistance，应(unfoldedproteinresponse，UPR)以减慢蛋白质的合成和促IR)和胰岛β细胞功能障碍［9］。现已发现，ERS不仅是引起［4］进未折叠蛋白质或错误折叠的蛋白质的降解。当发生IR的关键机制［4］

5、，ERS也与糖尿病及其并发症的发生发展ERS时，UPR主要通过3种跨膜蛋白进行信号转导:转膜蛋有密切联系，这其中包括IR、胰岛β细胞的凋亡和视网膜脉白激酶1α(inositol－requiring1α，IRE－1α)、蛋白激酶R样管细胞死亡［10］。内质网激酶(proteinkinaseR－likeERkinase，PERK)和转录2．1ERS介导的IR是引起2型糖尿病的重要机制胰岛［5］激活因子6(activatingtranscriptionfactor6，ATF6)。素与受体结合可激活下游通路，促进细胞对葡萄糖的代谢和1．1IRE－1α是ERS的重要信号通路IRE－1α

6、是位于内糖蛋白的合成。此过程中受体酪氨酸和受体底物酪氨酸的质网膜上的跨膜蛋白，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性和磷酸化是胰岛素发挥作用的关键步骤［11］。特异性位点进行切割的核糖核酸内切酶活性，能特异性地切ERS激活的信号通路导致胰岛素受体及其底物功能障割RNA。活化的IRE－1α能将由ATF6诱导生成的X盒结［12］碍是胰岛素抵抗发生的重要原因。OZCAN等发现肥胖合蛋白－1(X－boxbindingprotein1，XBP－1，一种碱性亮氨可诱发ERS，ERS又可在IR和IRE1α－JNK通路和胰岛素酸拉链结构蛋白)的mRNA分子内的26bp内含子进行剪受体信号转导抑制引起

7、的糖尿病中起重要作用，相比之下，接，编码出有活性的sXBP－1，sXBP－1诱导分子伴侣的表增强ER的功能能够防止高脂饮食引起的JNK的活化和达，激活促进蛋白质的正常折叠和降解的相关基因的转录，［4］［13］IR。RACITI等报道，葡糖胺可能是通过引起ERS从而［6］从而促进未折叠或错误折叠的蛋白质的降解。IRE－1α引起骨骼肌细胞的IR。还具有蛋白激酶活性，可活化c－Jun氨基末端激酶(c－Jun当发生ERS时，JNK活化，JNK尤其是JNK1亚型导致N－terminalkinase，JNK)，JN