非小细胞肺癌靶向治疗的新进展(下).doc

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1、非小细胞肺癌靶向治疗的新进展（下）上海交通大学附属胸科页院韩宝惠非小细胞肺癌是一种恶性程度较高,易复发、转移的恶性肿瘤，超过半数以上的患者在确诊时已属相对晩期，治疗必须采用针对全身兼顾局部的多学科治疗方法（包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗）。肿瘤分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其它生物学途径的治疗手段。靶向治疗在晚期NSCLC的治疗屮发挥了极其录要的作用，有些已经按循证医学的原则进入了国际肿痫学界公认的标准治疗方案的规范，越:來越多的研究成果有理山使我们相信，目前晚期NSCLC的药物治疗正从单纯细胞镯药物转化到分子靶向治疗的时代。肺癌的靶向治疗经

2、过近十多年來的研究，取得了许多具有里程碑意义的成就。例如2003年5月美国FDA批准gefitinib（Iressa,易瑞莎）用于泰素/顺钳治疗后晚期NSCLC的治疗:虽然由于ISEL的阴性结果,FDA修改了gefitinib的适应证,2006版NCCN指南也撤冋了对gefitinib的推荐，但鉴于gefitinib在东方人中显示出的良好疗效,仍可作为临床的选择;BR21研究中,erlotinib（Tarceva,特罗凯）在总生存期方面明显优于安慰剂，2001年11月卜'DA批准其作为晚期NSCLC的二、三线治疗，2006年NCCN也作了同样的推荐：EC0G-E4599研究首次

3、显示在标准的一线泰索/卡钳方案基础上联合bevacizuinab（Avastin,贝伐单抗）能提高疗效，2006年NCCN对符合适应证的患者推荐优先选择：在我国YH-16（Endostar，恩度）联合诺维木/顺钳化疗也通过了SDA的审批。一、靶向治疗成功的关键是选择特异性的标靶人群预测靶向性药物的敢感性可选择的方法有：基质辅助激光解离吸附飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）,免疫组化（1110,原位免疫荧光（FISII）,髙解析熔解分析（IIRMA）,这些方法可应用于检测基因的突变。2001年,美国哈佛医学院发现EGFR突变型癌细胞对细胞毒化疗药物的敏感性较差，但这类细胞对吉

4、非替尼的斂感性较无突变的野生型增高100倍。2005年Lynch和Paez等的研究提示EGER19-21外显子的缺失突变与Iressa的疗效相关，例如在Lynch等的结果表明Iressa治疗有效组中89%（8/9）的NSCLC患者存在EGFR基因酪氨酸结构域突变，而治疗无效组没有患者（0/7）存在突变（PV0.001）。同样的结论在2006年ASC0上被中国的吴一龙教授在中国人群中证实：有EGFR突变的吉非替尼治疗缓解率高，生存期长。日本的研究发现：EGFR的突变较之于基因拷贝数更具临床预测价值；进一步研究揭示外显子19的突变较之于外显子21的突变与疗效的相关性更高。西班牙的一

5、项研究招募了297个ITU3和IV期的患者，激光微切割俘获技术获取肿瘤，利用TaqManAssay结合Genscan方法，发现缺失外肚子19的患者■屮对Tarceva100%有效，而L858R突变的患考屮75%对Tarceva有效。80%左右的患者在EG1-R-TK1维持有效11个月左右出现耐药复发，这一现象困惑着临床医生。2005年Dr.williamPao发现EGFR基因中获得性突变可致使肺腺癌丧失对GefitinibTarceva的敏感性，山此看來是EGER基因中第二个突变导致了对长期使用这些药物产生获得性耐药。第二个突变，现在认为是T790M,位于EGFR的激酶区,其中

6、包括了蛋氨酸代替苏氨酸的置换。Mitsudomi研究了14位患者:治疗初期对Gefitinib敏感，以后产生了对Gefitinib获得件耐药。应用实时定量PCR方法结合荧光标记的突变特异性的探针技术，在14个病人中检测到了全部患者的EGFR的突变（9个是外显子19缺失,5个是L858的突变）。另外，在这14个病人屮，发现了7位患者具有T790M的突变，发生在非吸烟的女性中居多。14位患者中无一例具有K-ras的突变。作为对照,在未经EGFR-TKI治疗的标本中未发现T790M突变的存在。这很好地说明了EGFR的突变是TK抑制剂有效的指针,同时也说明了在对此类TK抑制剂先敏感后耐

7、药的患者屮，T790的突变是第二个标靶，因此，硏究针对T790的突变的药物有可能使这部分患者再次受益。二、抗肿瘤新生血管药物抗肿瘤新生血管药物主要是采用VEGF或VEGFR的单克隆抗体或VEGFR酪氨酸激猶抑制剂。（一）Bevaciztunab（Avastin,rhuMAb-VEGF）Bevacizumab即匝组人抗-血管内皮生长因子单克隆抗体）可与VEGFR结合，阻断肿斓血管的细胞信号传导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。Avastin单药研究最初山于在部分鳞癌患者出现致命性肺出血而暂停研