g_蛋白偶联受体的功能测定和高通量药物筛选

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1、#1330#中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2003Dec;19(12):1330~6G-蛋白偶联受体的功能测定和高通量药物筛选1,311112许治良高虹欧阳克清郑旭煦蔡昭皙胡应和1(重庆大学生物工程学院#教育部生物力学和组织工程重点实验室,重庆400044)中国图书分类号R-05;R34113;R392111;R96511物的发现过程中,G-蛋白偶联受体也是目前最成功文献标识码A文章编号1001-1978(2003)12-1330-07的一类蛋白质药靶。从目前用于治疗的药物及用于摘要G-蛋白偶联受体家族是药物开发中最大的一类药物

2、药物开发的药靶来看,大约500个靶分子已经或正靶点,高通量药物筛选是开发药物早期阶段的最重要工具之在成为药物开发的对象,其中G-蛋白偶联受体约占一。根据G-蛋白偶联受体与配体结合及激发的信号通路,0145,是最大的一类;其次是酶,约占0128;激素、因人们设计了各种可行的功能测试方法,用于G-蛋白偶联受子约占0111;离子通道占0105;核内受体占0102;体为药靶的高通量药物筛选,如:微体积荧光数字图像测定技术(Fluorometicmicrovolumeassaytechnology,FMAT)、荧DNA占0102;还有0107未知。然而,在这500个药光偏振(Flu

3、oresencepolarization,FP)、竞争性ELISA(Com-靶中,只有少部分已经开发出了用于治疗疾病的药[1]petitiveenzyme-linkedimmunosorbent)、闪烁邻近测定法物。(Scintillationproximityassay,SPA)、载黑色素细胞测定法高通量药物筛选是一种优化的微量分析方法,(Melanophoreassay)、报告基因测定法(Reportergeneassay)是药物研制开发早期的最重要的工具之一。利用这和钙离子测定法等测定方法。在这些方法中,报告基因测定一技术能快速地进行大量药物筛选,从中找到能选法和钙

4、离子测定法占了主导地位。非放射性、无需底物和辅择性地作用于药靶的有生物活性的化合物。目前的助剂的报告基因测定方法和荧光钙离子指示剂的钙离子测技术可以达到每天测试数十万个化学结构不同的化定方法可能是将来G-蛋白偶联受体的功能分析和高通量药合物。筛选的化合物多样性越大,则筛选成功的可物筛选的发展方向。能性就越高。高通量药物筛选需要基于一种可靠的关键词高通量药物筛选,G-蛋白偶联受体,功能测定测试方法,本文介绍了G-蛋白偶联受体的功能测试和高通量药物筛选的最新进展。随着对人类各种疾病分子机制的了解,人们发1基于信号通路的功能测定和高通量药物筛选策现了大量的可用于药物筛选的药靶,

5、且数量在不断略的增加。新技术的应用,促进了作用于这些药靶的配体结合到G-蛋白偶联受体上,会引发细胞内新药开发。人们服用的药物,如:激素、神经肽、化学一系列信号通路。Gs-蛋白偶联受体(GsPCR)和G-i活性物质、产生味觉的物质(如:香料)等,许多是通蛋白偶联受体(GiPCR)是腺苷环化酶(AC)关联的。过结合到G-蛋白偶联受体(GPCR)上引发信号传导如果配体结合到GsPCR上,则激活腺苷环化酶,如的。约有80%的激素、神经递质和神经调节物被认果结合到GiPCR上,则抑制腺苷环化酶的活性。激为是通过G-蛋白偶联受体进行信号传递的。G-蛋活了的腺苷环化酶催化ATP转化为c

6、AMP,促进白偶联受体是最大的一组药靶,在人类基因组中,大cAMP的合成。同时,cAMP的增加将激活蛋白激约有600个基因编码这个家族的蛋白。在小分子药酶A(PKA),使PKA的一个催化亚基进入核内,促进cAMP响应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化。磷20030523收稿,20030720修回酸化了的CREB将结合到含有cAMP响应元件2华东师范大学脑功能基因组学研究所#教育部上海市脑功能基因组学重点实验室,上海200062(CRE)的启动子上,激活该启动子,使含有该启动子3湖南省怀化学院化学系,怀化418008的基因的表达增加。相反,如果配体结合到GiPCR作者简介:许

7、治良,男,39岁,博士,副教授。Tel:021-62232749,E-上,cAMP会降低,含有CRE响应元件启动子的基mail:xzhiliang@yahoo.com.cn;因表达会减少。胡应和,男,50岁,教授,博士生导师。通讯作者。研究方基于GsPCR和GiPCR的信号通路,人们设计向:学习记忆的分子机制、基因药靶和高通量药物筛选等了各种受体活性测定和高通量药物筛选的方法(Fig方面的研究。Tel:021-62232749蔡昭皙,60岁,教授,博士生导师。通讯作者。Tel:023-1)。微体积荧光数字图像测定技术(Fluo