在多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、以及何杰金氏

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1、在多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、以及何杰金氏淋巴瘤患者中評價TG-0054（布利沙福，Burixafor）單獨使用或與白血球生長激素（G-CSF）併用時之造血幹細胞驅動效果和安全性的II期、開放式臨床研究MichaelW.Schuster,MD1,NabilHagog,Ph.D.1*,BitaJalilizeinali,DNP1*,SharonFunkhouser,RN1*,MarySophyYohannan,MBBS1*,JenniferSadler,RN1*,SylviaWood,DNP1*,

2、StacyCarey1*,KarenKelleher1*,Chen-EnTsai,M.D.,Ph.D.2*,Ming-ChuHsu,Ph.D.2*,Li-WengChang2*andZoraHsu2*1石溪大學醫院，石溪，美國紐約州2太景生物科技股份有限公司，台北，台灣石溪大學醫院TG-0054(布利沙福，Burixafor)•布利沙福是趨化因子受體CXCR4的有效拮抗劑，可以阻斷CXCR4和其唯一配體SDF-1之間的交互作用•阻斷此一交互作用，可將骨髓內之造血幹細胞迅速驅動至週邊血液中合併使用G-

3、CSF可以加強造血幹細胞的驅動作用•布利沙福和G-CSF合併使用對於造血幹細胞（HSCs）的驅動作用有加成（additive）或相乘（synergistic）的效果下列細胞的數目：G-CSFBurixafor-和plerixafor皮下注射靜脈注射•所有白血球1-3小時•CXCR4+細胞•CD34+細胞第一天第二天第三天第四天第五天BALB/c小鼠8周大增加之倍數配方組合白血球CXCR4CD34G-CSF(100微克/公斤/日)10.37.914.8aPlerixafor(3.6毫克/公斤)2.46

4、.52.7G-CSF+Plerixafor11.019.3bb20.3Burixafor(5毫克/公斤)3.25.02.9G-CSF+Burixafor(5毫克/公斤)15.4bba16.915.4Burixafor(50毫克/公斤)8.224.012.9G-CSF+Burixafor(50毫克/公斤)23.0bbb29.037.1*Plerixafor靜脈注射之耐受劑量為3.6毫克／公斤a:加成(additive)b:相乘(synergistic)4非臨床之藥理學鈣流動檢測放射性接合劑結合部位檢測

5、銪標記三磷酸鳥苷結合部位檢(Calcium趨化性(Radioligand-bindingassay)測(Eu-GTPbindingassay)mobilization(Chemotaxis)assay)CXCR4CXCR3CXCR4CXCR3CXCR4(微米)CXCR4(微米)Burixafor0.01>300.006>100.0590.043Plerixafor0.5>300.041>100.1460.302•布利沙福是一有效的CXCR4拮抗劑，且良好的選擇性，不與其他人類趨化因子受體作用。•在人

6、類肝臟微粒體細胞色素（microsomalcytochrome）P450中所進行的體外研究顯示，布利沙福並不會抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、以及CYP3A4等酵素的活性。•在100uM的篩選下，Burixafor與68個不同的標靶進行了測試，結果顯示其未有顯著的標靶外活性。布利沙福於小鼠中的幹細胞驅動作用小鼠活體實驗中，比較Burixafor和Plerixafor靜脈注射後的活性最小有效劑每毫克/公斤的增長倍數最大增長倍數（耐受劑量下）量(毫克/公WBCCXCR4+C

7、D34+WBCCXCR4+CD34+斤)Plerixafor1.01.94.82.13.38.04.8Burixafor1.02.93.45.86.628.714.5對於靜脈注射的Burixafor-氫溴酸鹽，小鼠的最高耐受劑量為50毫克／公斤對於靜脈注射的Plerixafor-鹽酸鹽，小鼠的最高耐受劑量為3.6毫克／公斤健康受試者中所進行的I期臨床研究研究結果臨床I期研究：簡介研究設計•隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增、單次連續靜脈滴注研究目的安全性和耐受性；最高耐受劑量(MTD)++藥物

8、動力學與藥效學（週邊血中的CD34、CD133、以及白血球細胞數)研究劑量•安慰劑、0.10、0.14、0.28、0.56、1.12、2.24、3.14、及4.40毫克/公斤受試者數量8個劑量組，每組含8例受試者，共64例受試者每個劑量組中，研究藥物與安慰劑人數比例為6:2•研究中心•百瑞精鼎臨床藥理研究單位，巴爾的摩，美國馬里蘭州(ParexelClinicalPharmacologyResearchUnit,Baltimore,MD,USA)臨床I期研究：