疾病对药物动力学的影响.ppt

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1、第6章疾病对药物动力学的影响概述一、疾病对药物吸收的影响（口服制剂）（一）疾病改变胃排空时间（二）干扰胃肠吸收（三）减少胆汁分泌的疾病对脂溶性药物吸收的影响（四）减少药物在小肠内外的浓度梯度二、疾病对药物分布的影响疾病通过改变血浆蛋白含量、药物与血浆蛋白亲和力，对药物分布产生影响(心,肝)三、疾病对药物生物转化的影响疾病改变肝脏血流动力学及肝微粒体代谢酶的活性，而干扰药物生物转化(肝,肾疾病)四、疾病对药物排泄的影响(肝肾)一、肾脏疾病对药物体内过程的影响1．药物的吸收一般无直接影响2.药物在体内分布a:pH值

2、改变b:低蛋白血症白蛋白减少，结合药物减少，游离药物增加。c:改变蛋白结合率d:Vd一般无明显改变3.药物的代谢肾脏为仅次于肝脏的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。4．药物的排泄肾病对药动学最大的影响。肾小球滤过率；肾小管功能变化：主动和被动转运。二、肾衰时药物排泄的改变1．药物经肾排泄的两个基本因素a：药物本身的性质脂溶性。b:肾排泄功能－内源性肌酐清除率肌酐清除率（CreatineClearance,CLcr）:肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆

3、体积数。内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。2.内源性肌酐清除率得推算下列公式可近似计算CLcr:⑴粗略计算男性病人：Clcr＝100/Ccr-12女性病人：Clcr＝80/Ccr-12Ccr位肌酐浓度⑵考虑体重和年龄男性病人：CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr女性病人：CLcr=0.8CLcr(男)W:体重；Y：年龄3．肾功能低下时，剂量调节因子的计算⑴查表法(2)计算法剂量调节因子＝F:原形药物排泄百分率Kf：相对肾功能估计测得内源性肌酐清除率÷120ml/min1F(Kf-1)

4、+1c=FX^0V^dK^t^正常肾功能者c=FX0VdKt肾衰病人c=cFX0VdKtF^X^0V^dK^t^=如果F,Vd在肾衰时不变，则F=F^,Vd=V^dX0KtX^0K^t^=如t=t^X^=K^K.X0或X0^=t1/2t^1/2X0剂量调节因子A=t^1/2t1/2或KK^肾衰病人的剂量X^0＝1AX04．剂量调节因子的应用4.1肾功能低下时调节剂量的步骤⑴先确定肾功能正常者的剂量⑵查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排泄得百分比⑶估计病人的相对肾功能⑷求得肾功能低下时剂量调节因子(A)⑸如剂量不

5、变，可改变给药间隔。4.2使用剂量调节因子的前提（在什么条件下才有价值）⑴在治疗血药浓度范围内，呈一级动力学特征⑵代谢物无活性，无毒性⑶尿毒症病人中，药物的吸收、分布和代谢无差异⑷尿毒症病人中，药物敏感度无差异⑸药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系4.3肾衰时剂量调节的前提（什么条件下进行剂量调节）⑴原形药物经肾排泄≥50％⑵CLcr≤50％正常值⑶药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者1．肾功能低下时，药物消除的类型药物总消除速率常数K有两部分：K=Kr+KnrKr:肾消除；Knr:肾外消除Kr=αCLcrK

6、=αCLcr+Knr药物在体内的消除分3种类型：A类：Knr=0,α≠0药物的消除几乎全部经肾消除，肾外消除为0。B类：Knr＞0,α=0药物经肾外消除，无肾消除。C类：Knr＞0,α≠0药物的消除有经肾和非肾两部分。ACBKnrCLcrml/minK药物消除的3种类型如果以t1/2表示：t1/2=0.693/k=0.693/(Knr+αCLcr)当CLcr下降，A及C类药物的t1/2延长。如果以Ccr来表示：Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/CcrK=αK0/cr+Knrt1/2=0.693Ccr/(α

7、K0+KnrCcr)调节因子主要调节维持量，也可调节负荷剂量：X0^L^=----------1-e-k^T^肝脏病肝脏功能下降，出现严重的代谢障碍。药物代谢及排泄胆汁分泌糖代谢蛋白质合成血液循环凝血功能一、肝脏疾病影响药物代谢的因素1．肝细胞的丧失2．肝血流改变二、肝病时对药物的代谢肝病对药物代谢影响的两种学说：⑴有病肝细胞学说使高、低清除率药物的药酶活性均降低。对低萃取率药物清除率影响明显；对高萃取率药物影响较小。⑵存在完整肝细胞学说肝细胞总量减少，但肝功能正常，血流灌注也正常。高萃取率药物萃取率下降。三、

8、药物对肝脏的损害损害肝脏的药物有两类：1．剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性2．变态反应性肝病变心脏病心衰时对药动学的影响:1．吸收胃肠道粘膜水肿，胃肠血流量减少，药物吸收减少。2．分布Vd减少，可能与体内组织血流量减少有关。Vd小的药物影响不大。3．消除心输出量减少，肝肾消除减少。高萃取率药物影响较显著。4.排泄肾排泄功能下降。