专题二---常见的细胞信号转导通路.ppt

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1、专题二常见的细胞信号通路JAK-STATTNFR-NF-KBKeap1-Nrf2一、JAK-STAT信号通路JAK-STAT信号通路主要介导细胞因子（IFNα/β，IFNγ,IL-10,IL-6等）和生长因子（EPO,GH,EGF,PDGF）刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种生物学过程。主要由三个成分组成：酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor）、酪氨酸激酶JAK、转录因子STAT。能激活JAK/STAT途径的受体家族广泛分布于各种组织的

2、细胞中，属于细胞因子受体超家族。G蛋白也可以通过非受体型酪氨酸激酶激活JAK/STAT干扰素受体家族，白介素受体家族等。受体胞外部分为N端，胞内部分为C端、跨膜区。共同特点：是体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体之间无明显的同源性，只在胞浆近膜区有一段同源区，该区域是其与JAK激酶结合的功能区段。受体的同源区通常包括两个高度保守的结构，一个是富含脯氨酸的“box1”，另一个是在受体靠近细胞膜处的“box2”，它们是决定细胞因子受体与JAK激酶之间相互偶联的最重要结构。JAK-STAT

3、信号通路酪氨酸激酶相关受体受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。在发生同源受体二聚化时，只有JAK2被激活；相反，由不同亚基组成的异源受体二聚化，却可以激活多种JAK。一旦被激活，JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物。JAK-STAT信号通路JAK是一类细胞膜内的非受体型可溶性酪氨酸激酶，分子量120-130KD，只有催化结构域而没有SH2。JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK-STAT信号通路JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及

4、Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JH）。JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域酪氨酸激酶JAK（Januskinase）信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription）。自第一1991年个STAT蛋白Stat1被纯化出来以后，目前已发现STAT家族的七个成员，即STAT1,STAT2,STAT3,STAT4,STAT5a,STAT5b,STAT6，含有734851个氨基酸不等，分子量约为84-11

5、3KD。所有STAT蛋白分子由7个不同的功能结构域组成：N-端保守序列、螺旋结构域、DNA结合区、连接区域、SH3结构域、SH2结构域、C-端的转录激活区。JAK-STAT信号通路转录因子STATN端结构域螺旋结构域DNA结合域连接区SH3SH2转录激活区701TyrSer1、N端结构域：位于1~125位氨基酸残基之间，是STAT蛋白家族中最高度保守性的结构域之一。功能：N端结构域有助于STAT蛋白的二聚体形成四聚体或高度有序的多聚体，增强STAT蛋白和靶基因启动子的结合力。２、螺旋结构域：位于135~315位氨

6、基酸残基之间，由4个螺旋组成，主要负责STAT蛋白与其它蛋白的相互作用。3、DNA结合结构域：位于320~490位氨基酸残基之间，含有几个β-折叠结构，与靶基因的启动子结合，启动靶基因的转录。不同的STAT蛋白具有不同的DNA结合特异性。JAK-STAT信号通路N端结构域螺旋结构域DNA结合域连接区SH3SH2转录激活区701TyrSer4、连接结构域：位于490~580位氨基酸之间，连接DNA结合结构域和SH2结构域，其序列高度保守，可能与转录调节有关。5、SH2结构域：位于585~685位氨基酸残基之间，是S

7、TAT分子最保守的结构域，是最重要的功能区段。★决定了STAT分子和其相应的受体相互作用的特异性；★介导了STAT和活化的JAK之间的相互作用；★介导了STAT分子的二聚化，一个STAT蛋白中的SH2结构域与另一个STAT蛋白中磷酸化的酪氨酸相互作用形成二聚体，从而导致STAT蛋白的入核。JAK-STAT信号通路N端结构域螺旋结构域DNA结合域连接区SH3SH2转录激活区701TyrSer６、SH3结构域：位于500~600位氨基酸之间，序列保守性较SH2差，能结合富含脯氨酸的序列。目前尚未发现SH3结构域内有何

8、重要的氨基酸。7、酪氨酸激活基序：这个酪氨酸和其C端的氨基酸序列不仅可以阻止与自身SH2结构域的结合，还决定了STAT分子和其相应的受体相互作用的特异性，以及STAT分子之间二聚化的特异性。8、转录激活结构域（TAD）：有一个保守的丝氨酸残基，其磷酸化与否直接影响STAT蛋白的转录活性。它很可能受到翻译后调节，如丝氨酸磷酸化。JAK-STAT信号通路二聚化受体激活JAKJ