左氧氟沙星滴眼液对早产儿安全性研究

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1、左氧氟沙星滴眼液对早产儿安全性研究　　摘要：目的观察左氧氟沙星滴眼液（LVFX）对早产儿的不良反应，研究其安全性。方法双侧眼分别滴入LVFX10μl，观察其局部及全身反应情况，监测血药浓度（HPLC-MS-MS法）。结果实验期间无早产儿在点眼后出现局部及全身反应，测其血药浓度在100-400ng/mL之间。结论LVFX点眼后，局部及全身未出现不良反应，其平均血药浓度较低，推测对早产儿的软骨发育没有影响。关键词：左氧氟沙星滴眼液；早产儿；安全性；HPLC-MS-MS。左氧氟沙星（levofloxacin，LVFX）是氧氟沙星（ofloxac

2、in，OFLX）的S2型左旋同分异构体，抗菌谱广，具有较强抗菌活性，是OFLX的8～128倍，而用量只有OFLX的1/2[1]。LVFX局部点眼眼内通透性高，是一种高效、广谱、低毒、安全性好的滴眼液。但对早产儿的安全性尚无定论，本实验用0.5%左氧氟沙星滴眼液对30名早产儿点眼后，观察局部及全身不良反应，并采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS-MS）法测定其血药浓度，分析其安全性，为临床用药提供参考依据。一.材料与方法1.病例选择61）观察对象：年龄0-1个月的健康早产儿，共30例（平均体重2.08kg）。2）病例入选标准：a.无眼

3、部畸形及外眼感染性病变；b.无新生儿泪囊炎；c.无先天遗传性疾病及全身感染性疾病；d.观察开始前未使用过抗生素。3）病例排除标准：a.不符合依从性要求或者不能按计划点药、随诊者；b.用药后出现严重局部或全身不良反应者；c.受试期间添加应用其他抗生素药物者；d.受试者因与该观察无关的原因提出终止试验者。2.观察期间2007年8月15日至2007年10月3日。3.观察用药0.5%左氧氟沙星滴眼液（商品名：可乐必妥，生产厂家：日本参天制药株式会社，批准文号：H20040733）。4.给药方法将0.5%左氧氟沙星滴眼液一滴滴入早产儿双眼结膜囊内，

4、Q8h，共三日，观察眼部症状及体征、全身状态，并记录结果。同时于点眼前、第一天最后一次点眼后、第三天最后一次点眼后1小时采集血液，离心出血清，用HPLC-MS-MS法测定血药浓度。65.观察指标及血药浓度测定方法1）观察指标：a.局部反应：眼睑肿胀、球结膜充血、球结膜水肿、流泪及分泌物等。b.全身反应：瞬目次数、哭闹、躁动、睡眠及饮食量等。根据每个观察项目出现的不良反应和体征的程度进行评分及累计积分：a.0分：无不良反应；b.1分：轻度；c.2分：中度；d.3分：重度。2）血药浓度测试方法：a.测定方法：使用高效液相色谱-串联质谱法（仪器

5、API4000型三重四极杆串联质谱仪；Agilent1100高效液相色谱系统）测量血药浓度。b.药品：LVFX标准品，含量99.8%，中国药品生物制品鉴定所提供；内标物为对乙酰氨基酚，含量99.5%，中国药品生物制品鉴定所提供；甲醇为色谱纯，天津康科德科技有限公司生产。二.结果及综合分析1.从实验开始到实验结束，30名早产儿均未出现眼部及全身反应，累积积分均为0分。2.根据结果，第一天及第三天LVFX最后一次点眼后，均可在血中测出其浓度，表明局部应用61天后即进入血循环，并达到稳定的血药浓度。LVFX血中浓度分布在100ng/ml至400

6、ng/mL之间。3.第三天平均血药浓度不大于第一天平均血药浓度，经统计学分析，这两组间的血药浓度差异无统计学意义（P〉0.05），结果见表1。表明LVFX并不在体内蓄积。三.讨论左氧氟沙星为第三代喹诺酮类广谱抗菌药，抗菌作用强，生物利用度高，组织渗透性好。全身或局部用药均可在人眼泪液、角膜、房水及玻璃体内达到最小抑菌浓度。经大量临床应用证实对成人是安全有效的，但对于早产儿的安全性尚无定论。目前，在国内外市场上儿童专用抗生素滴眼液少见，且新生儿及婴儿期自身免疫屏障功能及眼部解剖具有独特性[2]，患者家属缺乏医疗常识，大多数人对幼儿眼部合理用

7、药存在误区。乱用抗生素滴眼液可能导致菌群失调，有的会影响视力[3]。婴幼儿，尤其是早产儿眼部用药应当特别小心，应选用安全有效的滴眼液。6最近一项关于LVFX安全性的研究显示，给家兔滴LVFX眼用凝胶，Q12h，连续7天后观察角膜、虹膜及结膜的反应情况和恢复情况。在各观察期间家兔角膜、虹膜无刺激反应，结膜有轻微反应。研究表明此药是安全有效的[4]。另外一项局部应用LVFX的使用情况调查，2418例中有0.91%出现不良反应，0.21%为眼刺激感，0.17%为眼睑瘙痒感，不良反应发生率低，且多为轻微反应。在我们实验中，30例早产儿中无一例发生

8、眼部及全身反应。因LVFX抑制骨骼、软骨发育，18岁以下儿童禁用。最近一项关于氧氟沙星的急性毒性试验显示[5]，分别对12只健康的3月龄雄性beagle犬（体重5.2kg-6.3kg）给予每天