酒精致酒精性肝病的发病机制研究进展.doc

《酒精致酒精性肝病的发病机制研究进展.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、酒精致酒精性肝病的发病机制研究进展作者单位：110032屮国医科大学通讯作者：秦沐婷【摘要】乙醉的直接或间接毒性被认为参与肝实质细胞的损伤及AID的形成。但酒精性肝损伤的发病机制仍有多重假说。乙醇及其在人体内的代谢产物乙醛可诱发肝细胞凋亡。H前的研究多集屮于氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤、金属离了代谢紊乱以及免疫学机制等方面。木文系统性回顾近年来国内外对ALD的发病机制方面所做的研究。【关键词】酒精性肝病；发病机制酒精性肝病("cholicliverdisease,ALD)包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化，四种形式可单独或混合存在

2、。ALD在西方国家是肝硬化的主要病因。美国每年约15000〜20000人死于ALD,其屮酒精性肝硬化5年生存率为23%〜50%,为美国慢性肝病最常见死因。随我国酒耗量连年递增，临床所见ALD也有逐渐增加的趋势。流行病学研究调查发现,2000〜2004年ALD患者占同期肝病比例构成比逐年上升,分别为2.4%、2.7%、3.4%.4.3%。其中酒精性脂肪肝比例为22.6%,酒精性肝炎28.8%,酒精性肝硬化37.4%^[1]o因此，对洒精性肝病病因研究对ALD的预防及指导治疗有重要意义。1CYP2E1的作用细胞色素P₄₅₀

3、>(CYP)为肝脏代谢主要酶系统。其屮CYP2E1与乙醉代谢关系最为密切。乙醇会诱导CYP2E1的转录水平和表达水平增加，尤以屮央静脉周围分布的CYP2E1为主。CYP2E1具有强氧化酶活性，导致氧自由基生成增多，产生细胞毒性，引起肝细胞凋亡。刘颖等^{[2],采用实时聚合酶链式反应检测CYP2E1在ALD患者mR,A屮的表达，发现ALD患者CYP2E1mRXA水平(10.21%)明显高出同期健康人群对照组(2.05%)(P<0.01)2线粒体功能障碍已证实线粒体内ROS水平上升与酒精代谢密切相关。N0会介导呼吸抑制，与细胞色索C氧化酶结}

4、合阻上其与0〈sub〉2〈/sub>的结合，进入线粒体与活性氧H由基反应生成0N00^-,参与线粒体蛋白质翻译后修饰。而高乙醉消耗的动物干细胞模型对NO介导的呼吸抑制表现出高敏感性^[3,4]o有研究发现，长期使用乙醇会导致线粒体蛋白组发生变化。李勇等^[5]探讨宫内乙醇暴臨对胎鼠大脑线粒体蛋白组的影响发现，呼吸酶复合物亚单位、ATP合成酶亚单位、线粒体伴娘蛋白均有表达改变。3氧化应激，脂质过氧化与“二次打击学说”3.1氧化应激与脂质过氧化氧化应激是在机体产生过多活性氧自由基或抗氧化能力弱等情况下，

5、氧化物与抗氧化物动态平衡失调产生的病理状态。在对ALD患者机体氧化丿应激和抗氧化状态的研究屮发现，ALD病程进展过程屮，氧化应激的同时伴随着机体抗氧化物(血清丙二醛，维生索C,维生索K)逐渐减少^[6]o而脂类氧化反应被认为是造成肝脏脂类堆积的关键机制乙一。线粒体脂质过氧化通过加速ApoB100的降解减少机体脂蛋白分泌，高尔基体内脂蛋白糖基化，两种机制共同导致肝脏大泡性脂肪变性^[7]03.2“二次打击”学说近年来，不断有学者提出以氧化应激和脂质过氧化为屮心的"twohits"学说。即初次打击(firsthit)诱发脂

6、肪肝。酒精、糖尿病、药物等通过氧化应激使ROS增加，引起氧化对线粒体的打击。再次打击(secondhit)导致脂肪肝炎症、坏死、纤维化。脂质过氧化和一些其他附加因素，如LPS,合并原先存在的氧化应激反应，对肝脏进行第二次打击。但需要说明的是，脂肪肝形成后，须经第二次打击才会促进病情进展。4微量元索的含量变化铁过载会改变溶酶体膜性状引起脂质过氧化；锌是构成SOD活性屮心成分之一；铜是多种酶的辅助因了，可催化ROS形成和膜脂质过氧化反应^[8]o白耀光等<$申>[9]探讨ALD患者血清和尿液屮铜，铁，锌的浓度水平，结果显示，酒精性

7、肝病患者血清Zn(F266.072,P0.000)、Cu(F223.493,P0.000)和Fe(F188.580,P0.000)与健康对照(HC)均有明显差异。5免疫学机制有假说认为乙醇会激发人体自体免疫应答，推动ALD加速进展^[10]o初期的先天免疫系统启动了肝内的免疫应答，随后继发免疫系统进一步加重肝脏的免疫损伤。其屮先天免疫的酒精性肝损伤以内毒索激发为主。乙醉促进内毒索从肠腔向门脉系统转移，激活肝脏非实质细胞,导致炎性细胞和炎性因子向肝脏聚集^[11,12]o获得性免疫系统加速肝脏损伤，初期为T细胞的细胞毒反

8、Ky,ALD病理检查可见大最CD4+、CD8+细胞聚