HLA与药物超敏反应.ppt

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1、HLA与药物超敏反应HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾）HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征HLA与药物超敏反应HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾）——2011TheNewEnglandJournalofMedicineHLA与药物超敏反应HLA-A*3101与卡马西平诱导的超敏反应（欧洲）——2011TheNewEnglandJournalofMedicineHLA与药物超敏反应HLA-B*57:01与阿巴卡韦超敏反应——2012natureHLA与药物超敏反应HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征——2013TheNewEnglandJou

2、rnalofMedicine全基因关联分析（GWAS）在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较，找出所有的变异等位基因频率，从而避免了像候选基因策略一样需要预先假设致病基因。实验技术流程单核苷酸多态性（SNPs）由单个核苷酸—A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，从而造成的不同物种间或人体内染色体基因组的多样性。例如，来自两个不同个体的DNA片段，其一个单核苷酸中的序列AAGCCTA到AAGCTTA存在差异性。这种情况下，我们称之为等位基因。单核苷酸多态性位点的分

3、布是不均匀的；单核苷酸多态性位点在非编码区比在编码区更常见；或者一般来说，是自然选择发挥着作用，倾向于保留最利于遗传适应性的单核苷酸多态性位点。人类白细胞抗原（HLA）组织相容性抗原按其免疫性能可分为三类：第一类是移植抗原，负责排斥外来的组织，存在于杀伤性T淋巴细胞中，为细胞介导的免疫反应所必需，人的I类基因编码移植抗原HLA-A，B，C；第二类是参与免疫反应过程中细胞之间的信息传递，人的Ⅱ类区称为HLA-D，又可分为4个亚区，排列顺序为DR，DQ，DZ／DO，DP；补体蛋白质提供了第三类MHC，基因座位于S区，其编码的蛋白质是血清的组成成分，负责同抗原—抗体复合物作用以引起细胞的

4、裂解。HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾））第6号染色体东南亚地区.HLA-B15等位基因在中国南部最普遍卡马西平适应症：1癫痫发作2.三叉神经痛和舌咽神经痛发作3.预防或治疗躁狂-抑郁症4.中枢性部分性尿崩症5.酒精癖的戒断综合征SJS-TENStevens–Johnson综合征（SJS）：先出现类似流行性感冒的前驱症状，包括发烧、喉咙痛、头痛，接着在皮肤出现钱币大小的环状纹（标靶病征），面积逐渐扩大，随后出现水疱。毒性表皮坏死综合征（TEN）：典型发病开始为疼痛性局部红斑，很快蔓延，在红斑上发生松弛性大泡或表皮剥离。若遇轻度触碰或牵拉可导致大面积剥离。发生大面积

5、裸露时可伴有疲乏、寒战、肌痛和发热。病人在24~72小时内发生广泛的糜烂,包括所有粘膜。此时病情极为严重，受累皮肤类似Ⅱ度烫伤。可因液体和电解质失衡和多脏器合并症而导致死亡。SJSTEN研究背景卡马西平，抗癫痫和促进情绪稳定的药物，在东南亚国家中是导致SJS-TEN及相关疾病主要原因。卡马西平导致的SJS-TEN与HLA-B*1502显著相关。通过对HLA-B*1502病人的筛选，可以降低卡马西平导致的SJS-TEN的发生。研究方法从23家医院招募的4877名未服用卡马西平的患者，对其外周血进行DNA测序看是否携带HLA-B*1502等位基因。对携带HLA-B*1502等位基因（7

6、.7%）的病人，建议其不要服用卡马西平，改用其他药物替代。对不携带HLA-B*1502等位基因（92.3%）的病人建议其服用卡马西平。电话回访每周一次共两个月看是否有反应。对照组是SJS-TEN历史上估计的发生率。研究结果4.3%的患者发生轻微皮疹；0.1%的患者发生弥漫性皮疹。服用卡马西平的HLA-B*1502阴性患者没有一例发生SJS-TEN。相反，卡马西平诱导的SJS-TEN历史发生率（0.23）转化过来应该有十例病人发生（P<0.001）。HLA-B*1502研究结论携带有HLA-B*1502等位基因的病人的确定及对该类病人避免使用卡马西平可以有效降低卡马西平诱导产生的SJ

7、S-TEN的发生。HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征氨苯砜为砜类抑菌剂，对麻风杆菌有较强的抑菌作用，大剂量时显示杀菌作用。可以单独使用，也可与其他药物联合使用，用于治疗感染性疾病如麻风、疟疾、HIV感染后卡氏肺囊虫病等，也可用于治疗以嗜酸性粒细胞或中性粒细胞增多为主要特征的慢性炎症性疾病如胞疹样皮炎、脓疱性皮肤病等。EmilFromm(1865–1928）氨苯砜超敏综合征氨苯砜(DDS)超敏综合征是在服用DDS后出现的一组以发热、皮疹、肝损害、黄疸、淋巴结肿大及