杂环反铂(Ⅱ)抗癌药物水解反应机理的DFT研究.pdf

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1、第23卷第5期化学研究中国科技核心期刊2012年9月CHEMICALRESEARCHhxyj@henu．edu．cn杂环反铂(II)抗癌药物水解反应机理的DFT研究李添，周立新，李娟(暨南大学化学系，广东广州510632)摘要：用DFT—B3LYP方法和IEF-PCM溶剂化模型研究了反铂抗癌药物trans—EPtC12(piperidine)(Am)](Am一2picoline(1)，3-picoline(2)．4-picoline(3))，trans—EPtCI2(piperidine)(piperazine)](4)，trans—EPtC12

2、(pipera—zine)](5)andtransEPtC1。(iminoether)。](6)的水解过程．水解反应是药物与DNA靶分子作用的关键活化步骤．全优化和表征了一水解和二水解反应经由一般的s2路径过程所有物种的势能面稳定点．结果发现反应过程遵循已经建立的平面正方形配合物的配体取代反应理论，即取代反应通常通过一个三角双锥过渡态结构的铂配体交换反应发生．得到的过渡态结构与以前的相关工作一致，所有反应都是吸热反应；所有体系的二水解能垒都高于一水解．与顺铂相比，这些配合物都有更快的水解反应速率；并与以前类似的反铂配合物的研究做了比较．研究结果提

3、供了这些配合物水解反应过程的详细能量变化，对理解药物与DNA靶分子的作用机理和新型反铂抗癌药物的设计有帮助．关键词：密度泛函理论；反铂抗癌药物；水解；过渡态；反应机理中图分类号：O641文献标志码：A文章编号：1008一t011(2012)050044—08Hydrolysismechanismsoftransplatinum—basedanticancerdrugwithheterocyclicamineligands：AcomparativeDFTstudyLITian．ZHOULi—Xin．LIJuan(DepartmentofChemis

4、try，JinanUniversity，Guangzhou510632，Guangdong，China)Abstract：Inthiswork，thehydrolysisprocessesoftheanticancerdrugstrans一[PtC12(piperi—dine)(Am)]，Am一2-picoline(1)，3-picoline(2)，4-picoline(3)，trans一[-PtC12(piperidine)(piper—azine)](4)，trans一[PtC12(piperazine)2](5)andtrans一[PtC1

5、2(iminoether)2](6)havebeenstudiedusinghybriddensityfunctionaltheory(B3LYP)andiso—electricfocusingpolarizedcon—tinuummode1(IEF—PCM)solvationmodels．Thehydrolysisreactions1eadingtotheactivateddrugformakeystepforthereactionwiththetargetDNA．Thestationarypointsonthepoten—tialenergy

6、surfacesforthefirstandsecondhydrolysissteps，proceedingviaageneralSN2pathway，werefullyoptimizedandcharacterized．Itisfoundthattheprocessesofthereactionsfollowtheestablishedtheoryforligandsubstitutioninsquareplanarcomplexes，thatis，substi—tutionreactionsusuallyoccurviaPt—ligandex

7、changereactionswithatrigonal——bipyramidaltransitionstatestructure；thegeometriesofthetransitionstates(TS)agreewiththepreviousrelatedworkandallofthereactionsareendothermic；thebarrierheightofthesecondhydroly～sisisalwayshigherthanthatofthefirststepforallthesystems．Incomparisonwit

8、hpreviousworkoncisplatin，afasterrateofhydrolysisisdeterminedforthere