《DNA损伤反应》PPT课件.ppt

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1、第十一章DNA损伤反应自发突变诱发突变化学物质和射线。损伤的DNA在其复制或分离前得到修复，因此基因序列上的改变极少会传递到子细胞中。细胞内存在感应蛋白，能够对基因组进行扫描，探测DNA的损伤，招募特定的酶来进行修复。——不影响细胞功能如果DNA的大面积损伤并且不容易修复，损伤感应器能触发更为广泛的反应，称为DNA损伤反应。细胞内信号通路被激活，传递损伤信号到各种效应蛋白。DNA修复酶量增加，细胞周期调控系统抑制蛋白。阻断细胞周期进程。DNA损伤反应的这条支路有时被称为DNA损伤检验点。如果损伤得以修复，细胞周期阻断会被去除，细胞增殖

2、继续进行。ATR和ATM是DNA损伤反应核心的蛋白激酶当损伤不能被修复时，使细胞周期持久停滞或细胞死亡。ATR或ATM激活，p53触发很多靶基因的表达增加，使细胞周期停滞以及凋亡DNA损伤反应成分的缺失，可导致在人的疾病的发生。自发的DNA损伤也可不可避免地会导致损伤DNA的积累，最终产生能导致不合适细胞行为的突变。DNA损伤反应成分的突变，如ATR,ATM,Chk1,Chk2和p53通常导致对DNA损伤敏感性增加，并增加发展为癌症的可能性。第一节DNA损伤的探测和修复一、DNA损伤的方式单链断裂水解分裂可产生嘌呤核苷酸上碱基的丢失。

3、代谢副产物和环境化学物烷化不同部位的DNA碱基。双链断裂离子放射如X-射线化学物如博来霉素等双链断裂特别有害，因为DNA损伤修复装置能偶然性地将来自不同染色体暴露的DNA末端融合到一起，导致染色体重排。二、核苷酸损伤的修复（一）、单链断裂：未损伤的链。去除DNA损伤部分，并以未损伤的DNA链作为模板进行正确地重新合成，而很容易地得到修复。碱基切除修复核苷酸切除修复两大修复系统：碱基切除修复能在碱基结构上找到相对微小的变化——如脱氨作用和碱基的甲基化——并进行修复。该系统成分能将每一个碱基翻转出螺旋以检查是否异常，从而对DNA进行扫描。

4、当发现有改变的碱基时，可将其从DNA骨架上去除，然后将无碱基链的糖-磷酸骨架去除。DNA聚合酶以未损伤的链作为模板，添加新的核苷酸。DNA链上的缺刻由DNA连接酶封闭。负责探测与修复那些改变双螺旋构型的大片DNA损伤突变。包括嘧啶二聚体或DNA被苯并芘等大化学物的烷化。核苷酸切除修复装置对DNA进行扫描以搜索大的螺旋弯曲，然后利用核酸酶和DNA解旋酶去除伸出的短损伤链。再利用未损伤的链作为模板合成新链，从而修复原始序列。两大修复系统：核苷酸切除修复当双链断裂发生在DNA上时，暴露的末端通常被核酸酶切除，产生单链突出。不精确修复：有些情

5、况下，这些损伤末端可被处理成平端，由非同源末端连接进行重新连接，产生新的DNA分子，它比原始序列缺少好几个核苷酸。二、核苷酸损伤的修复：（二）、双链断裂：精确修复：同源重组。来自断裂DNA的单链末端伸入到姊妹染色单体或同源染色体的同源序列。入侵的链沿着同源模板延伸，以同源染色体作为断裂链模板进行修复。这样产生的修复的DNA分子，其上的损伤区域被来自姊妹染色单体或同源染色体的序列所取代。二、核苷酸损伤的修复：（二）、双链断裂：第二节DNA损伤反应：ATR和ATM很多DNA损伤形式可以得到快速修复，不需要触发DNA损伤反应，引起细胞周期停

6、滞。然而有些损伤，范围特别大或者很难修复—如当姊妹染色单体不能进行重组型的双链断裂修复时，或当双链断裂伴随着大范围的核苷酸改变时。这些情况下，需要靠招募蛋白激酶ATR和ATM中的一个或两个到损伤位点来启动特定的损伤反应。这些激酶通过磷酸化各种也聚集在损伤位点的蛋白来激活损伤反应。DNA-----ATR/ATM（感应激酶）----Chk1和Chk2（效应激酶）ATR：为核苷酸损伤，复制叉停滞，双链断裂等多种形式的DNA损伤反应所必需ATM：特定针对双链断裂的反应。ATR能特定识别单链DNA区域：突变切除、复制叉停滞等形成单链DNA区域单

7、链DNA与单链结合蛋白RPA：RPA包被单链DNA，随后招募ATR。一、ATR对于DNA损伤反应是必需的ATR正常定位于整个核内；放射导致ATR集中于损伤位点处。细胞用小干扰RNA处理，抑制RPA在细胞内的合成。RPA蛋白的下降阻碍了ATR被招募到DNA损伤位点，从而阻断损伤反应。细胞在S期比在G1期哪个对DNA损伤更为敏感？G1期：某些形式的微小的DNA损伤，如甲基化和UV诱导的嘧啶二聚体，触发很小的或不触发ATR反应，可能是因为不产生大的单链DNA。S期：这些损伤能够激活ATR并启动损伤反应，可能是因为复制叉受到延迟或停滞在损伤位

8、点，形成大范围的单链DNA。二、ATM与双链断裂的反应对DNA双链断裂的反应通常起始于与MRN复合物的结合，其中心成分Rad50与cohesin和condensin的SMC蛋白相关。MRN的Nbs1亚单位招募蛋白激酶AT