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1、熊去氧胆酸关键中间体的合成工艺研究朱颖熹，李杰，吴勇，海俐*(四川大学华西药学院，四川成都610041)摘要：目的优化熊去氧胆酸屮间体的合成工艺，提高反应收率。方法摸索反应条件及重结晶等。结果改进后的合成工艺更加实用，更有利于工业化生产，总收率达到43.0%oH标化合物结构经熔点、P-NMR谱、口C-NMR谱和MS得到确证。结论改进后的合成工艺切实可行，适合工业化生产。关键词：熊去氧胆酸；3■酮胆烷酸甲酯；工艺研究中图分类号:文献标识码:熊去氧胆酸(3d,7卩•二疑基烷酸，UDCA)最早从熊胆•汁中分离得到，具有利胆，细胞保护和免疫调节等功能⑴，在
2、临床上被用于治疗肝部疾病和胆汁郁积，是冃前世界上唯一能治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)的药品⑵。现在，制备熊去氧胆酸主要有提取和人工合成两种方法，但由丁活熊受到动物探护法的保护，提取来源受到限制，因此该法逐渐被人丁•合成取代。熊去氧胆•酸现有的合成路线主要以牛、羊胆酸为原料，但原料价格较为昂贵。而猪去氧胆酸在我国价廉易得，因此本文中主要讨论以其为原料来合成熊去氧胆酸。周维善⑶和王铺麒⑷等报道了以猪去氧胆酸为原料合成熊去氧胆酸的实验室合成方法。前法利用1,2■酮基移位反应使6位径基转化为7位轻基，但反应路线较长,收率低且
3、采用了剧烈的、不易控制的碱金属还原;后法的关键在于重要中间体△=3■酮胆烷酸甲酯的合成，此化合物也是合成鹅去氧胆酸及其它當体药物的关键中间体Z—。但该方法中△匕3■酮胆烷酸甲酯需通过柱层析纯化，不利于丁•业化生产，所以，研究它的合成工艺具有非常重耍的意义。本文参考文献⑷，以猪去氧胆酸(1)为原料，甲酯化得猪去氧胆酸甲酯(2),与对甲苯磺酰氯反应生成3a,6a■二对甲苯磺酰氧基・5卩■胆烷酸甲酯(3),再在醋酸钾条件下生成△、3卩■轻基胆烷酸甲酯(4),最后氧化生成△4-3-»m烷酸甲酯(5),并进行了工艺改进(见图1)。图1&・3■酮胆烷酸甲酯⑸的
4、合成FigureIThesyntheticrouteofcompound51•实验部分1.1仪器与试剂核磁共振氢谱和碳谱采用VarianINOVA400型核磁共振波谱仪测定(TMS为内标)；质擁Agilent1946BESI-MS型仪测定；熔点用b型管测定，温度未经校正。猪去氧胆酸为市售工业纯，共余试剂均为分析纯。1.2制备方法1.2.1猪去氧胆酸甲酯(2)的制备向100g(0.255moD猪去氧胆酸中加入200ml甲醇和3()加(0.36mol)40%盐酸溶液，80°C加热回流约30min.反应完全后，用10%NaOH水溶液调反应液pH至屮性，浓
5、缩得黄色油状物，再加350加乙酸乙酯稀释，水洗，有机层干燥后浓缩得化合物2的淡黄色固体101.5g,收率98%c1.2.23a,6a■二对甲苯磺酰氧基・5卜胆烷酸甲酯⑶的制备将100g化合物2溶解于500加毗噪中，缓慢滴加300ml对甲苯磺酰氯(141g,0.74mol)的毗噪溶液，室温搅拌28/2。反应完全后,向反应液中滴加约1500ml20%HC1,有大量固体形成,搅拌过夜，过滤，得类白色固体,水洗至滤液中性,干燥得粗品163g。将该粗品于石油醛：乙酸乙酯=2：1的混合溶剂中室温搅拌5仏过滤得化合物3的白色固体158g,收率89%,mp：158
6、°C〜162°C。1.2.2A5-3P-^基胆烷酸甲酯的制备将230g(2.34mol)醋酸钾、1200加DMF和110m冰混合，升温至110°C后，加入化合物3(101.58g,022mol),回流5力。冷至室温后，倒入冰的4800ml5%HC1中，剧烈搅拌，析出白色固体，过滤，水洗至滤液呈中性，干燥得淡黄色固体90g。向该淡黄色固体屮加入36.5g(0.26mol)碳酸钾，80()m泗氢咲喃和800ml甲醇，室温搅拌6力，再加入大量水和乙酸乙酯萃取，分出有机层，饱和食盐水洗，干燥浓缩得黃色固体。向固体中加入石油醴：乙酸乙酯=12：1的混合溶剂室
7、温搅拌过夜，抽滤干燥得50g化合物4,收率58%,mp：138°C〜141°C。1.2.3胆烷酸甲酯⑸的制备将10g(0.025mol)化合物4溶于200ml甲苯，升温至120°C,采用分水装置蒸岀约30诫甲苯后，加入5()7w/(0.48mol)环己酮,继续蒸f留约10ml]l苯后，滴加40加溶解有2.8g(().()13血。/)异丙醇铝的甲苯溶液，控制异丙醇铝溶液的滴加速度和甲苯的帼出速度，1.5/z滴加完毕，继续回流反应0.5/2。蒸出甲苯得黃色固体，加入80加乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗三次，收集滤液，饱和食盐水洗，干燥浓缩得淡黄色固
8、体12g,用环己烷重结晶得化合物5的白色固体8.5g,收率85%,mp：121°C〜122°C改献⑷：122°C〜124°
