杨春生 冻干工艺优化方法及案例分析.pdf

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1、杨春生冻干工艺优化方法及案例分析ABCD冻干工艺优化方法及案例分析演讲人：杨春生通过本次报告你将会了解内容•冻干工艺优化的基本方法.•平衡!—优化与风险1•冻干工艺优化过程中的需要注意的关键点.•冻干工艺优化过程中的风险因素.•冻干工艺基本优化方法及注意事项---•如何平衡风险和最优化.某蛋白药物的冻干工艺优化分析21平衡!—优化与风险冻干过程中有哪些需要优化的因素?冻干工艺优化是否会给产品带来风险?121121-杨春生PPT.indd121此文件来自2013（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载2013/5/7

2、11:42:35AB冻干过程ۊњৗכёװࣩӒٳٖ৺ЗڰӰCD12低的水分含量3优良的产品外观最短的周期FreezingPrimaryDryingSecondaryDrying(SublimationDrying)(DesorptionDrying)冻干工艺优化的目的低的水分含量安全好的外观在不影响冻干制品质量的前提下，使冻干工艺的周期达到最短。最短的周期高效冻干过程需要优化的参数时期预冻一次干燥二次干燥温度是否可以任意升高？降温速率板层温度板层温度升温速率压力压力制品温度退火与否参数退火温度是否维持过冷点最终冻结温

3、度122121-杨春生PPT.indd122此文件来自2013（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载2013/5/711:42:42ABCD是否可以使用任意的真空度？冻干过程中不合理的温度和压力会导致什么样的结果?冻干产品外观给人的启示较差外观的冻干产品人们通常首先通过产品外观来判断冻干药品的质量外观良好的冻干产品差的外观预示着冻干过程中出现了某些问题或风险:(1)水分含量偏高(2)残留有机溶剂未充分去除(3)有关物质含量增加(4)其它123121-杨春生PPT.indd123此文件来自2013（第五届）弗戈制药

4、工程国际论坛，严禁转载2013/5/711:42:47AB冻干过程中风险的分类为什么冻干过程中存在风险CD温度浓度环境对药品的污染冻结样品内部孔洞pH风险晶体……药品内部化学变化水缓冲剂溶剂API保护剂……上述情况下的可能结果具体风险描述发生阶段事件结果化学反应形状不均匀低温效应活性降低溶解度变化冻结浊度超标冻结效应pH超标升华速率下降有关物质超标细胞膜受损脱水效应水分超标干燥有机溶剂超标……色泽变化终点判断错误溶解速率变化氧化晶型变化水缓冲剂水解粒径变化溶剂凝集包埋率变化储藏非酶褐变脆碎度变化API保护剂脱酰胺稳

5、定性变化……包材影响爆瓶我们关心冻干工艺基本优化方法及注意事项2---某蛋白药物的冻干工艺优化分析如何将风险和高效加以平衡124121-杨春生PPT.indd124此文件来自2013（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载2013/5/711:42:55来自某客户的原始配方、曲线及产品图片ABCD•案例温度设定时间持续时间冻干周期-----某蛋白药物的冻干工艺优化时期(oC)(hours)（hours)(hours)-400.53预冻-500.52-100.518一次升华底部萎缩00.5657Client'slyo

6、philizatoncyclefor100.57二次升华300.59Azithromythin400.56400.52)50Co(er0tuarep-50mTe0102030405060-100Time(hours)问题的可能原因分析如何降低该蛋白药品冻干过程可能带来的风险•崩解温度(TC)•崩解温度TC未测定(错误的工艺设计步骤).风险•升华终点测定•冻干终点未判断.•一般可采用一步升降温，而非阶段升降温.高效崩解温度的作用如何使用崩解温度来指导工艺优化在工艺优化过程中，崩解温度测定是首先进行的步骤，同时也是最关

7、键的步骤。DrugDrugDrugTCTemperature125121-杨春生PPT.indd125此文件来自2013（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载2013/5/711:43:02冻干曲线与崩解温度的关系怎样检测产品温度ABCD•利用热电偶•采用数学计算的方法TC怎样使用热电偶热电偶的理论摆放位置热电偶-26.00-24.63高温点低温点-23.25-21.88-20.50-19.13-17.75-16.38-15.00高温点温度监测过程中的注意事项怎样检测升华终点压力升Step1,观察冰面的位置，并判

8、断是否有必要进行压力升判断.Step2,记录初始时间和前箱的压力.Step3,观察压力变化和时间.Step4,一般30s后记录最终的压力值.Step5,计算压力升.压力升=(最终压力值–初始压力值)/时间126121-杨春生PPT.indd126此文件来自2013（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载2013/5/711:43:11压力升测定经验评价标准为