中药新药药效学试验设计的关注要点与思考.doc

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1、中药新药药效学试验设计的关注要点与思考［摘要］药效学研究是中药新药研发中的重要环节，通过前期的药理毒理试验来考察成药性，为后期临床试验提供支持性数据，可减少后期研发风险。近年来屮药药效学研究不断发展和进步，但是仍存在一些问题，影响了药效学研究在中药新药研发中作用的发挥。科学合理的设计是实现药效学试验价值与冃标的基础。该文总结了审评工作中中药药效学试验设计方面存在的常见缺陷，包括试验项目、检测指标、给药剂量、给药时间、对照、检测时间点等方面的缺陷。在此基础上，提出了中药药效学试验设计的总体思路、关注要点以及具体要求，并提出一些思考。［关键词］中药新药；药效学；试

2、验设计药效学研究是中药新药研发中的重要环节，通过非临床试验來探索有效性，可在合适的非临床模型研究中，确认药理学效丿'必确定受试药物有无药效作用；阐明受试药物的作用特点；揭示可能的作用机制。近年来，随着中药新药研究水平的提高，中药药效学研究也不断发展和进步，但是仍然存在一些问题，如：仅为满足法规/指导原则要求，研究性不足；试验设计不能体现中药特点及品种自身特性；试验质量控制不严格，导致试验结果无法评价，使试验失去参考价值。这些问题导致药效学研究在中药新药研发屮的真正作用未能得以发挥。由于试验设计或试验规范性问题，而非药物本身的问题，阻碍了药物研发进程，无论是时间

3、上还是金钱上，对新药研究者而言是得不偿失的。另一方面，近年来，随着中药临床试验要求的口渐规范化，中药新药临床失败的风险口益增加。在这种情况下，通过前期的药理毒理试验来考察成药性，为后期临床试验提供支持性数据，可减少后期研发风险。要真正实现药效学试验的价值与目标,设计科学是基础，质量控制是保障。本文将根据作者审评中的经验，总结中药药效学试验设计方面的一些缺陷,并提出中药药效学试验设计的关注要点、具体要求及一些思考。1试验设计方面的主要缺陷1.1试验项目/检测指标试验项目/检测指标的设计缺陷是屮药药效学试验设计的最主耍缺陷，主要体现在：试验项目或指标与临床定位脱节

4、;试验项冃少或不全面；模型选择不合理或不当；检测指标偏少或缺乏针对性。例如：某中药有效部位制剂，临床定位于2型糖尿病，进行了对正常小鼠血糖的影响试验（空腹血糖）、对四氧卩密睫高血糖模型小鼠的影响试验（空腹血糖、糖耐量）、对四氧卩密碇高血糖模型人鼠的影响试验（空腹血糖、胰岛素、血脂）等试验。该品种药效学试验设计方面存在的主要问题为：①模型选择不当，均采用1型糖尿病模型，未选择2型糖尿病模型,如口发性模型，模型选择与临床定位缺乏针对性。②检测指标偏少，且未检测与适应症密切相关的各项指标，如糖化血红蛋白、2型糖尿病的胰岛素抵抗相关指标等［1］。1.2给药途径给药途径

5、方面的缺陷主要体现为与临床拟用途径不符，目前这种情况相对少见。例如前期科研采用了不同的给药途径，如静脉给药途径，但最后药物开发时确定的给药途径为口服，此时若完全采用前期静脉口服给药途径的试验资料作为新药申报资料，由于给药途径不一致，将可能无法说明临床拟用途径下的有效性。1.3给药剂量给药剂量不当，过高或过低。例如，为了追求阳性结果，提高药效学试验给药剂量，使得药效学试验的给药剂量与临床人拟用量相比太高，无法说明在临床人拟用量下是否有效，同时也给后继毒性试验剂量设计带来困难，可能导致无法提供足够的安全范围。有时在缺乏合理性依据的情况下所有试验均设计为相同剂量，而

6、不同试验、不同动物种属的反应性不同，可能需要根据预试验的结果而确定。例如，某屮药有效部位制剂，由于一般情况下有效部位制剂缺乏临床应用基础，理论上应通过药效学试验来初步预测人用剂量，再通过临床试验来确定最终的人用剂量，而该品种直接从药材的人口用量、根据提取率来折算出人临床用量，再根据该人临床用量折算成药效学试验用量，也未进行预试验，最终导致剂量设计缺乏合理性依据。1.4给药时间给药时间方面的缺陷主要体现在：给药时间过长或过短，或缺乏治疗性给药，与临床应用不符。在需要观察急性作用时却采取长期给药方式，在需要观察长期疗效时却采用短期给药方式。例如：糖尿病药物需要观察

7、长期疗效，而试验均采用短期给药后观察血糖值；临床定位于脑屮风急性期用药，药效学试验却均为预防给药，预防给药试验难以预测临床实际使用情况下的作用。1.5对照对照方面主要的问题为阳性对照药选择不当或缺乏对照组。阳性药选择不当主要表现为阳性药作用不公认，或与模型机制不对应。如某品种适应症定位于糖尿病肾病，相应药效学试验选择金匮肾气丸作为阳性对照药，而金匮肾气丸并不是用于糖尿病肾病的药物，作用不公认。另一种情况是，所有药效学试验均选择同一个阳性药，而L1知该药对所有这些试验指标并不是都有作用，因此无法在所有试验屮起到阳性对照的作用。有些品种未能根据试验所需设置相应的对

8、照组，例如拟采用自然衰老模型，但动物起