锥虫(Trypanosoma)表面抗原转换机制.ppt

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1、锥虫(Trypanosoma)表面抗原 转换机制柯永培潘明罗霞一、锥虫抗原变异现象锥虫是一种寄生虫,感染动物后宿主动物早期阶段出现连续的虫血症波动现象,各时期具有不同的抗原群体锥虫;用单个克隆群体的锥虫接种实验动物,亦有相同表现。这就是锥虫的抗原变异现象。二、锥虫表面变异抗原(VSG)的组成通过体外培养克隆法和实验动物接种法分离和鉴定抗原变异体(VariantAntigenType,VAT)。电镜观察,锥虫细胞表面覆盖厚12-15nm的糖蛋白,其抗原变异就是这层表面可变糖蛋白(VariableSurfaceglucoprotein,VSG)的变化引起的,又称

2、为表面变异抗原。450-480个氨基酸组成的多肽链VSG两个以上碳水化合物磷脂三、锥虫VSG表达的遗传基础(一)锥虫的染色体锥虫为单细胞真核生物,其染色体为二倍体。布氏锥虫含有100个小染色体和20个较大染色体,编码VSG的基因在各种染色体上都有(图1)。(二)锥虫VSG基因的表达位点(ES)锥虫因种类不同含成百上千个VSG基因。根据在染色体上的位置分为内部VSG基因和端粒VSG基因,VSG基因的表达总是在端粒的表达位点(Expressionsite,ES)上进行。表达位点有多个,但一定时期只激活一个(图2)。四、锥虫表面抗原(VSG)转换机制(一)基因重组

3、染色体内部VSG基因和端粒VSG基因通过复制转座进入端粒活性表达位点,重组后产生表达相关拷贝,进行表达(图2)。1、同源序列越多,重组概率越大。特别是端粒重复序列,可能通过DNA双链相连,发生重组。2、若进入表达位点后发生基因部分转变产生嵌合体,则发生点突变以扩大变异能力。(二)原位激活通过更换表达位点(ES)实现变异转换,即原位激活。ESAG6和ESAG7编码异质二聚体的转铁蛋白受体(TransferrinReceptor,Tf-R)。其超变区可能参与编码Tf-R的表面变异末端,激活不同的ESAG变体进行ES转换,从而导致虫体逃避免疫识别(图2)。(三)其

4、它机制1、多顺反子转录单元:VSG基因转录单位是一个多顺反子结构,而大多数真核生物都是单顺反子结构。2、RNA多聚酶:大多数锥虫有两个polⅡ基因,其中一个也许专门改变VSG基因的转录。3、可选择的反向剪接和多腺苷酸:锥虫基因无内含子,从多顺反子转录单位产生成熟mRNA需反向剪接,剪接位点决定于上游多腺苷酸位点。五、锥虫VSG变异规律1、单个克隆虫株的变异体数量Capbern(1977)马氏锥虫101个VATJones(1984)伊氏锥虫11个VAT2、从一个变体到另一个变体的变异转化率Lamont(1986)布氏锥虫1.4×10-7~3.5×10-6每细胞

5、/每代Vickerman(1989)布氏锥虫10-5~10-7每细胞/每代Turner(1989)罗德西亚锥虫1.9×10-6~6.9×10-3每细胞/每代3、变体出现顺序一些VAT总是在早期出现,称优势变体(predominantVAT),说明变体出现是有顺序的(与同源性有关);但也有人认为是随机产生的。六、锥虫VSG基因变异与宿主的关系1、早期认为,没有宿主抗体影响就不会产生抗原变异。2、体外培养技术,说明抗原变异与宿主抗体无关。3、目前研究表明,宿主与抗原变异有一定关系。因为抗体存在,产生免疫清除反应,加速了VSG的替换和变体产生速度。七、结语综上所述

6、,锥虫表面变异抗原(VSG)普遍存在,编码VSG的基因存在于所有染色体上,但只能在端粒的表达位点(ES)进行表达。抗原转换机制主要是基因重组和原位激活,变体产生频率高数量大,并与宿主存在一定关系。因此,给免疫预防带来很大困难。谢谢!Fig1.Minichromosomes(red)andlargechromosomes(yellow)exhibitdifferentpositionaldynamicsduringmitosis.DNA(blue)Fig2:Schematicrepresentationofatrypanosomalvariantsurface

7、glycoprotein(VSG)geneexpressionsite.ModelledafterRevelardetal.andLipsetal.Theflagindicatesthepromoter,thenumberintheboxindicatetheexpressionsite-associatedgenes(ESAGs),VindicatestheVSGgene,andEndindicatesthechromosometerminus.TheenlargementsshowfeatureofESAG6andESAG7,whichencodesub

8、unitsoftheTf-R.Fig2:Schema

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