BMP-Smad1信号通路在DNA损伤应答过程中的重要作用.pdf

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1、上海交通大学博士后研究报告BMP—Smadl信号通路在DNA损伤应答过程中的重要作用博士后王璺坚流动站土篷童适太堂生金抖堂皇筮苤堂陵联系导师奎堡昼塾拯学科专业名称生物丝堂皇坌王生物堂进站时间』0—-I—0摘要：IIIIII111IIIIlY2281987DNA损伤及其引起的细胞应答与肿瘤发生及衰老的病理学相关。然而，这一应答反应是如何整合细胞的环境信号的目前尚不清楚。BMP．Smadl通路与胚胎发育和组织稳态相关，通过我们的研究，我们发现这一通路对DNA损伤应答和肿瘤发生有重要的影响。当发生基因毒性刺激时，BMP激活的Smadl的239位丝氨酸在细胞核内被AT

2、M磷酸化，破坏了Smadl和蛋白磷酸酶PPMlA的相互作用，使得Smadl的激活和上调被增强。进而，Smadl通过和p53相互作用抑制Mdm2介导的p53泛素化和降解。最终，细胞增殖与生存得到调节。在食管癌和胃癌的样品中，我们检测到了Smadl的239位丝氨酸磷酸化的增强以及这个位置氨基酸对应核苷酸的替换突变。我们的研究发现BMP．Smadl信号通路通过ATM．p53通路参与了DNA损伤应答，由此我们提出了BMP功能缺失引起肿瘤发生的机制。关键词：DNA损伤BMP—Smadlp53肿瘤发生Abstract：．DNAdamageandtheelicitedcel

3、lularresponseunderlietheetiologyoftumorigenesisandageing．Yet．howthisresponseintegratesinputsfromcells’environmentalcuesremainsunderexplored．HerewereportthattheBMP．Smadlpathway，whichiSessentialforembryonicdevelopmentandtissuehomeostasis．hasanimportantroleintheDNAdamageresponseandonco

4、genesis．Ongenotoxicstress．AtmphosphorylatesBMPs．activatedSmad1inthenucleuson$239．whichdisruptsSmadlinteractionwithproteinphosphatasePPMlA．1eadingtOenhancedactivationandupregulationofSmadl．Smadltheninteractswithp53andinhibitsMdm2．mediatedp53ubiquitinationanddegradationt0regulatecellp

5、roliferationandsurvival．EnhancedSmadl$239phosphorylation，andSmadlmutationscausing$239substitutionweredetectedinoesophagealandgastriccancersamples，respectively．ThesefindingssuggeslthatBMP—SmadlsignalingparticipatesintheDNAdamageresponseviatheAtm-p53pathway．thusprovidingamolecularmech

6、anismwherebyBMP-Smad1lOSS-of-functionleadstotumorigenesis，forexample，juvenilepolyposisandCowdensyndromes．Keywords：DNAdamage，BMP-Smadl，p53，tumorigenesis2／2lIntroduction：Thegenomeisunderconstantattackbyendogenousfactorssuchasmitochondria-generatedreactiveoxygenspeciesandDNAreplicative

7、stress，andexogenousfactorssuchasionizingradiation(IR)andchemotherapeuticdrugs．DNAdamageunderliesthedevelopmentofbothcancerandageing．MammaliancellshaveevolvedacomplexnetworktodetectandcopewithDNAdamage．AtthecentreoftheDNAdamageresponse(DDR)lietheP13一Kinase—likekinasesincludingArmandA

8、tr，whichactivatep53