药物研究过程中的晶型研究策略-陈义朗.ppt

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1、上海阳帆医药科技有限公司药物研究过程中的晶型研究策略陈义朗2010年12月26日认识多晶型1、晶型是用来描述固体化学物质存在状态。2、实际上多数情况下，固体化学物质常常以两种或两种以上的不同物质存在状态存在，这种现象被成为固体化学物质的多晶型现象。3、无定形、溶剂合物（pseudopolymorphs）、水合物是多晶型现象的特殊体现。4、注意区别多晶型和晶癖（固体外观形态）。5、固体药物中同样存在多晶型现象。多晶型形成影响因素1、固体化学物质的化学成分2、分子的构象、构型3、固体物质分子内和分子间的作用力4、

2、结晶溶剂（最重要的影响因素）5、压力（析晶时的压力，压片时的压力）6、搅拌7、降温速度8、湿度9、研磨10、干燥多晶型对固体药物的影响1、影响药物的稳定性2、影响药物的溶解性3、影响药物的吸收和生物利用度4、影响药物的制剂处方和加工工艺（当然制剂处方和工艺也会影响药物制剂中的原料药的晶型）多晶型药物的举例－历史的经验和教训1、西咪替丁（国产晶型一直为无效晶型）2、无味氯霉素（国产晶型一直为无效晶型）3、阿德福韦酯（E型好于A型）4、那格列奈（S好于H）5、利福平（无定形差于亚稳性）6、雅培的利托那韦我们必须研

3、究药物的晶型问题。如何研究晶型—时间安排和研究的方法。新药研发过程阶段Ⅰ发现阶段Ⅱ早期开发阶段Ⅲ后期开发阶段Ⅳ批准上市候选药物临床研究申请临床研究Ⅱb新药上市申请阶段Ⅰ—发现1、主要目标：发现候选药物，进一步开发2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的研究—以期得到优良的溶解性能和生物利用度3、避免使用非药用的盐形式阶段Ⅱ—早期开发(晶型研究举例)临床前研究临床Ⅰ期研究临床Ⅱa期研究临床研究申请晶型筛选（针对工艺可用的溶剂）盐的筛选（结晶性能筛选）系统全面的晶型筛选、确定晶型Phaseidentificatio

4、ninprocessrelatedsolvents晶型研究的策略及检测方法原料药的合成盐的筛选晶型的筛选过程优化规模制备1、单晶X-衍射（单晶）2、X-射线粉末衍射（确凿证据）3、拉曼光谱4、DSC5、红外光谱（苯乙阿托品的Ⅰ型和Ⅱ型，莫西沙星的A型和B型）6、固体13C－NMR7、熔点（更是不太灵敏）8、偏光显微镜法9、扫描隧道显微镜法10、溶解度法（Cs－T曲线）11、药物多晶型计算机辅组预测各阶段CMC原料药批次制备的重点（晶型研究的举例）参照化合物使用最快捷的路线最少的合理优化如果需要可以使用柱层析纯

5、化千克级实验室批次（用途？药效、药代等研究？还是用于工艺的开发？还是用于毒理研究？）原料成本可能会相当高花时间来提高产率主要是在最后期限前拿到足量的原料药毒理测试批次（候选化合物）主要是在最后期限前拿到API开发所需的足量原料药。注意，动物可以提前饲养投入时间来确定的制备产品理想的终态（盐、晶型等）制备高质量的、但不是超高纯度的原料药。如果毒性研究在一个不切实际的高纯度原料药进行，随后的质量下降的批次就需要重新进行毒性研究中试批次占用昂贵的设备，因此需要优化成合理稳定的工艺原料成本可能会非常大，因此需优化以

6、达到预期的产量低产量和低质量会影响制备中间体和API的生产计划最好在实验室解决任何工艺问题生产批次原料和中间体的高成本和高价值产量和质量的微小改变会产生重大的经济影响竭力优化工艺细节问题：产品的杂质谱在各阶段的要求？如果后期的杂质谱不同，是否要求重新开展毒性研究？如果要重新做毒性研究，产生怎样的不同于已开展毒性研究的批次原料药杂质谱的杂质（含量？）要开展毒性研究？重新开展毒性研究的具体项目有哪些？各阶段的杂质要求？药物多晶型的研究规范1、ICH－Q6A2、FDA－ANDA的多晶型研究指导原则1、ICH

7、－Q6A开始原料药的多晶型筛选工作不需进一步的研究确认晶型，例如：－Ｘ－射线粉末衍射－ＤＳＣ／热分析－显微镜－波谱分析（核磁、红外等）是否有不同的多晶型生成产晶型研究决策树1、原料药（DS）图（１）、见图（２）应该如何开展晶型研究如何开展晶型筛选？美国药物科学家协会（AmericanAssociationofPharmaceuticalScientists(AAPS)）建议：1、集中精力于原料药制备过程使用的溶剂，特别是用于产品纯化的溶剂（主要改变结晶的过程来研究是否有不同的晶型）2、同时考察其他溶剂结晶是否

8、产生新的晶型；还要考察制剂工艺过程中的晶型变化3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系如何开展晶型筛选？基于风险控制的晶型筛选方法1、简单的晶型筛选—浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物—高溶解度的固体药物制剂2、更充分的晶型筛选—低溶解度的口服固体制剂—口服混悬液—浓度临近饱和浓度的口服溶液药物—软胶囊以上基于BCS（生物药剂学分类系统）如何开展晶型筛选？Byrne等人提出：1、考察原料药分离纯化过程中使用