对药物研究中晶型问题的几点思考

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1、栏目标题作者部门正文内容化药药物评价>>化药质最控制对药物研究中晶型问题的几点思考宁黎丽对药物研究中晶型问题的几点思考审评二部宁黎丽随着我国对固体化学约物研究的深入，难溶性谿物在新药开发中的比例在不断的增大，品型问题也日渐突出。由于不同品型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上冇意义稳定可控的晶型。冃前，国内对晶型问题愈來愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：

2、如一些申报资料中对何晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的冃的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的中报资料屮晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。一、品型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶态物质是由于纽成物质的分了、原了、离了在三维空间冇序排列，具冇周期性排列规律。非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。品态物质乂被称为品体，当晶

3、体结构测定发现样品分了中存在溶剂或水分了时，该样品晶体存在多晶型现彖的可能性就会增大，因为样品分子容易L溶剂或水分子形成蛍键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同品型的物质。不含溶剂的晶体也可能由于分了的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；门在不同条件下，各晶型Z间可能会发生相互转化。二、原料药品空研究应注意的儿个方血难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。因为同i化合物nJ能因其制备工艺的差界（如重结品使用

4、不同的溶剂或不同的结晶方法），而产牛不同的晶型。化合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其它一些因索的影响。例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的品型会随着失水或吸收水分而变化；不同的溶剂対化合物的品空也会产生不同的影响。对丁•全新的药物，首先应研究其是否存在多品型现彖，考虑可能影响品型的各种因素（温度、重结晶溶剂及重结晶条件）,设计不同的重结晶方案。选择重结品溶剂时应考虑常用的溶剂，选择范围应考虑极性溶剂、中等极性溶剂、非极性溶剂等单一•溶剂系统；在单i溶剂系统的基础上，还应使用混合溶剂和它们的不同配比來进行研究。同时还应研究温度的变化对晶型的影响,通常根

5、据样品的特性，可以将重结晶实验的温度设计在低温5°C和常温20°C左右为宜。观察不同温度环境下样品品体外形的变化情况，获得各种不同重结晶实验条件下的晶型样品。确定化合物是否存在多晶现象后，应进一步对各品型的理化性质的差界进行研究，固定口标品型；规范制备工艺的操作，保证制备工艺中结品条件稳定。并应采用该化合物目标品空进行后续的药理毒理及临床试验；如示期的药理毒理及临床试验结果显示所选晶型生物利用度不好，达不到有效治疗浓度，还需返过来进行进一步的晶型研究。如果开发研制已有国家标准药品和国外已上市的药品，研发者首先耍对文献进行充分的调研，取得冇关多晶型方面的信息，通过比较自

6、制品与已上市产品（或英文献值）的理化性质（熔点、IR、DSC、粉末X射线衍射图谱中的d与l/lo值），确保自制品晶型与被仿制品种晶型一致。如未能取得有关的参考资料，或不明确该产品的上市品型及是否存在品型的选择性，一般可暂不考虑晶型问题；但应固定具制备工艺，保证自制品晶型稳定一致。不同药物的晶型问题不同，研发者应冇针对性的进行晶型的研究。对冇多晶型现象而没有品型选择性的药物，一般不需要针対品型进行质量研究。対于有多晶型现象且有晶型选择性的药物，应进行晶型方面的质疑研究工作，并在质屋标准中增加品型鉴別或纯度检查项口。口前，品型检查主要有熔点、IR、DSC、粉末X射线衍射法

7、、偏振光显微镜、电镜等方法。对于不同商物的不同品型，其检查方法的专属性是不同的。例如某些药物的不同品型在熔点或IR上并无差別。因此我们进行品型质量研究时，首先要根据化合物的口身特点，选择适宜的、具有专属性的晶型检查方法，并根据试验结果制订合理的限度控制冇效晶型的含屋或无效晶型的含量，保证批与批Z间样品晶型的一致性。対有品型选择性的药物，在稳定性试验中也应设置品型考察指标,以全面反映样品质量的变化悄况，根据试验结果确定适宜的贮存条件，确保品型稳定。対仿制尚不明确上市品型及品型选择性的药物，如果自制品的临床研究结果显示治疗不等效或生物不等效。在排除其他因