Artemin受Her2调节并介导Her2阳性性乳腺癌Herceptin抗性.pdf

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1、中国科学技术大学硕士学位论又Artemin受Her2调节并介导Her2阳性乳腺癌Herceptin抗性作者姓名：学科专业：导师姓名：完成时间：庄倩细胞生物学朱涛教授二零一二年十月二十五日UniversityofScienceandTechnologyofChinaAdissertationformaster’SdegreeArteminisregulatedbyHer2andmediatesresistencetoHerceptinofHer2positivemammarycarcinomacellsAuthor’

2、SName：Specialty：一■Supervisor：●⋯●一●Finishedtime：QianZhuangCellBiologyProf．TaoZhuOct．25m，2012中国科学技术大学学位论文原创性声明本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：珥中国科学技术大学学位论文授权使用声明作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有

3、者授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入《中国学位论文全文数据库》等有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。保密的学位论文在解密后也遵守此规定。导师签名：签字日期．．—乒鲥姐摘要Artemin属于胶质细胞源性神经营养因子家族主要成员之一，根据相关文献的报道，Artemin在乳腺癌中扮演着原癌基因的角色，并且受到雌激素的调

4、控。Her2蛋白是由原癌基因C．erbB2编码的蛋白，是表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族的一个成员，Her2在乳腺癌的发病过程中起着重要的作用，在大约20％．30％的乳腺癌病人中都有Her2的过量表达，并且其表达与病人的预后呈显著的负相关。Her2蛋白通过与配体或者外界的信号分子相互作用，激活自身的酪氨酸激酶活性，从而调控有关信号转导系统，进而调控细胞的有关生物学行为，如生长、增殖、侵润和转移等。本文通过研究发现，Artemin在乳腺癌中是Her2下游一个重要的效应因子，通过表皮生长因子或者脑红蛋白激活Her2可以提

5、高乳腺癌细胞中Artemin的表达；Herceptin，针对Her2的特定人源化单克隆抗体，用其处理阻断细胞中的Her2信号能够使Artemin的表达显著下调；在Her2过表达的乳腺癌病人中，Her2的表达与Artemin表达呈正相关，Artemin表达受Her2调节。在Her2过表达的乳腺癌细胞SKBR3和BT474中，Artemin的过表达减少细胞对Herceptin的敏感性。裸鼠体内异种成瘤实验也证明这一结果。另外，用小分子干扰RNA下调Artemin表达后，增强了Herceptin对Her2过表达细胞的杀伤

6、作用。Artemin的过量表达能够诱导Her2阳性乳腺癌细胞产生Herceptin抗性，Artemin的功能阻断能够恢复Herceptin抗性细胞对Herceptin的敏感性；Herceptin抗性的产生与AKT和MAPK信号分子的磷酸化效应有关。因此，Artemin的功能性拮抗体可以作为Her2过表达乳腺癌病人的辅助治疗方案，提高Herceptin治疗乳腺癌的效率。关键词：Her2ArteminHerceptin抗性乳腺癌摘要ⅡAbstractABSTRACTArteminisamajormemberoftheg

7、lialcellline—derivedneurotrophicfactor(GNDF)ligandfamily．Arteminwasidentifiedasalloncogene，andwasregulatedbyestrogeninmammarycarcinomaauswepreviouslyreported．Her2proteiniscodedbytheoriginalcancergeneC-erbB2，andbelongstotheepidermalgrowthfactorreceptortyrosinek

8、inasefamily．Her2playsanimportantroleinmammarycarcinoma．Her2over-expressesinabout20％-30％mammarycarcinomapatientsanditsexpressionhasasignificantnegativecorrelation、柝tlltheprognosisof