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时间:2017-11-27
《第八章抗生素(antibiotics)狭义的抗生素是指抑制或杀灭病》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、第八章抗生素(antibiotics)狭义的抗生素是指抑制或杀灭病原微生物的。本章是指狭义的抗生素。抗感染药物是世界医药市场的第二大药品,其年销售额超过300亿美元以上。其中80%为抗菌药,其他为抗病毒和抗真菌药。其中头孢菌素类约占1/2,其次为青霉素类和非典型β-内酰胺类。来源:抗生素是某些微生物尤其是放线菌的代谢产物。通过生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制)半合成或全合成。分类:β-内酰胺类,四环素类,大环内酯类,氨基糖甙类和氯霉素类。一、β-内酰胺类(β-Lactamantibiotics)β-内酰胺类具有4个原子组成的β-内
2、酰胺环,开环与细菌发生酰化反应,抑制细菌生长,4环张力大,导致化学性质不稳定。根据β-内酰胺环是否还连接有其他杂环以及连接何种杂环可分为:青霉素类(penicillins)头孢菌素类(cephalosporins)非典型β-内酰胺抗生素:碳青霉烯类(carbapenem)、青霉烯类(penem)、氧青霉烷类(oxypenam)和单环β-内酰胺(monobactam)1.青霉素类(Penicillinsandsemi-syntheticpenicillins)霉菌属青霉菌产生的一类抗生素,由1929年Fleming发现,含有五种成分(P24
3、7):结构特征:β-内酰胺环并噻唑环,C6-sidechain和C2-COOH。其中6-,2-位为结构改造尤其是半合成提供可能。酰胺侧链6-APA四氢噻唑b-内酰胺环6-氨基青霉烷酸(6-APA)Aminopenicillanicacid重点记编号用发酵方法得到的五种中,PG含量最高,疗效最好,PG的缺点:⑴不耐酸,PG遇酸分解且产物复杂,因此口服无效;⑵抗菌谱窄,只对各兰氏阳性菌有效,对伤寒,烧伤等无效;⑶过敏(5%),可能含有一些致敏杂质;⑷耐药性问题。PGbenzylpenicillin的钠盐含有相同此结构的不同青霉素间可发生强烈的
4、交叉过敏反应,抗原决定簇是青霉噻唑基,在β-内酰胺抗生素的生物合成过程中带入残留的蛋白与多肽。在生产贮存过程中β-内酰胺环开环后本身聚合。生成高分子聚合物,都可形成过敏源。PK有一个脂肪长链,体外抗菌活性比PG好,但在体内分解迅速,实际效果不如PG。其它天然青霉素PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使电子向侧链转移,本身碱性减弱,从而增加了对酸的稳定性。临床上用其钾盐,口服生物利用度60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6-APA的氨基侧链进行改造。恰好,1959年英国一管理员在化验发酵液的时候,发现利用PG为原料,于偏碱性条件
5、下,经青霉素酰化酶(penicillinacylase)进行酶解,生成6-氨基青霉烷酸(6-APA),可以用于半合成的结构改造。如将酶用化学键固化,裂解PG可生产6-APA进行批量生产。改造:C6-侧链a.6-酰胺的α-位引入吸电子基,可以耐酸(P248);如非奈西林(phenethillin),丙匹西林(propicillin),阿度西林(azidocillin),等。非奈西林(phenethillin)丙匹西林(propicillinα侧链为乙基)阿度西林(azidocillin)b.引入高位阻基团,阻止了与酶的结合,可以耐酶。如三
6、苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶。基于此原理,设计了甲氧西林(meticillin),三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶,甲氧西林,是第一个用于临床的耐酶青霉素,但不能口服,活性较低。苯唑西林(P248)(oxacillin)是以异恶唑取代甲氧西林的苯环,于C-3,C-5再被苯基和甲氧基取代,苯基兼有吸电子和空间位阻的作用,因此,侧链含有苯甲异恶唑环的苯唑西林形成了耐酶,耐酸的新类型,抗菌作用也较好。是耐酶青霉素的一大进展。在弱酸条件下,微量铜离子催化,发生分子重排,生成苯唑青霉烯酸。λmax339nm。c.引入-NH2,-SO3H,-COOH,
7、可以广谱,如阿莫西林,氨卞西林(ampicillin),羧苄西林和磺苄西林等。amoxicillin的侧链是对羟基苯甘氨酸,临床使用的是R构型的左旋体。用于泌尿,呼吸系统,胆道的感染。这一类主要受penicillinN的启发,PN对革兰氏阳性菌的作用远低于PG,但对革兰氏阴性菌的作用优于PG,PN的侧链是氨基,于是开发了此类药物。氨卞西林,此类药物的游离氨基具有亲核性,可直接进攻β-内酰胺环的羰基,引起聚合而过敏(P251)。B.6-α-H引入甲氧基,往往耐酶如替莫西林。C.C2-COOH成酯,往往增加吸收,匹氨西林(pivampicil
8、lin),口服完全吸收,是前药。匹氨西林SAR(P251):1)四元环骈五元环是活性必需的,骨架上存在三个手性中心;2)C2-COOH是必需基团,有时可进行成酯修饰,醇失活;3)6-位侧链的
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