EMA单抗指导原则.pdf

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1、Guidelineondevelopment,production,characterisationandspecificationformonoclonalantibodiesandrelatedproducts,EMA/CHMP/BWP/532517/20081、研发阶段1.1结构应阐明抗体在作用机理、生物活性和稳定性方面的结构特征，至少包括抗体的免疫化学属性（例如亲和力，组织交叉反应，同种型[isotype]，同种异型[allotype]）的合理性，效应子功能对抗体活性的重要性和效应子功能的完整性。谨慎考虑可能在患者身上产生抗体反应的风险，特别当单抗与人Ig不

2、是高度同源时，或者在抗体结构上鉴定出潜在的免疫原性表位时。这可能会导致临床不良反应和/或改变治疗潜能。1.2细胞系生产单抗的细胞基质应为稳定、连续的单克隆细胞系。应阐明选用该细胞系的理由，说明与其他途径相比该细胞系有能力生产出预期的产品。重组DNA技术获得的细胞基质应遵循“ProductionandQualityControlofmedicinalproductsderivedbyrecombinantDNAtechnology”(3AB1A)，以及相关的ICH指导原则Q5A(viralsafety)，Q5B(expressionconstructs)和Q5D(ce

3、llsubstrates)。分离单克隆细胞系前的过程，如细胞融合、病毒转化、噬菌体展示筛选所用的基因库、体内和体外技术等内容无需太详细描述。但关乎产品安全性和有效性的信息，如氨基酸和翻译后修饰等对免疫原性或效应子功能有影响的改变、外源试剂和潜在污染物的使用等，需要提交充分的资料来评价单克隆细胞系的同一性和纯度。慎重考虑通过细胞融合或转化获得的永生化人/非人B淋巴细胞作为单克隆细胞系。以人B淋巴细胞作为母细胞系会带来传染性病原体（包括变异型克雅氏病[variantCreutzfeldt-Jakobdisease，vCJD]和EB病毒）的传播隐患。通过融合骨髓瘤细胞和人

4、/非人B淋巴细胞形成的杂交瘤细胞系也可作为细胞基质，其来源和母细胞特征需要详细的记录，包括捐助者健康史方面的信息，参与融合的另外细胞及其对人或动物源材料的暴露信息（例如饲养细胞和骨髓瘤细胞）。2、生产阶段2.1一般考虑生产工艺应经过恰当的描述和验证。验证应包括：1.生产工艺能生产出质量一致的产品，与制定的控制策略一致；2.评价工艺能力（例如去除工艺相关杂质和病毒）；3.操作单元的可操作性（如对纯化柱和无菌灌装的验证）。应关注过程控制的设置，包括产品质量属性和工艺参数，同时也要关注药物本身和产品质量标准。这些控制应能监测相关质量属性，如产品相关物质和杂质（如二硫键的完

5、整性或错配、脱酰胺、氧化、截断、聚体）或工艺相关杂质（如宿主细胞蛋白、DNA、蛋白A、牛血清和培养基残留），以及相关的工艺参数（例如柱载量、pH、温度）。如果工艺中用到蛋白A，蛋白A的来源（金黄色葡萄清洁或重组），生产方法（如利用人IgG纯化）应详细记录。应证明IgG的质量能满足预期用途，需特别关注病毒安全。2.2平台化生产采用平台化生产时，其生产工艺应在注册申请时（NDA）时得到充分验证。验证应采用拟商用化生产的工艺和地点。如果其他相关的经验已经充分论证和记录，这些相关数据可用于支持或减少新产品的验证。由于特定产品的质量属性具有特异性，因此产品或工艺涉及的分析方法

6、、控制策略的适用性应进行证明。相同平台生产的其他产品的控制策略可能不适用于申报的新品种，需要重新考虑。例如，工艺相关杂质如宿主细胞蛋白（HCP）与工艺高度相关，相同平台下一个产品的控制参数可能不适合于其他产品（例如来自相同母细胞系的不同细胞基质，类似的培养和纯化条件）。已注册的平台生产工艺发生变更时应对涉及的产品各自进行影响评估。不过，如果其他变更后产品的相关经验数据已经充分论证和记录，那这些数据可用于支持或减少新产品的验证。几种产品共用相同的通用平台工艺，如果某种或某几种产品工艺发生改变（如工艺优化或改进）时，其他产品也进行修改或不修改应具体说明理由。2.3病毒安

7、全本指导原则涵盖的单抗产品的病毒安全要求应符合ICHQ5A。本指导原则涵盖杂交瘤细和基因重组细胞。如果抗体来源于动物（例如转基因动物），应遵循ICHQ5A，同时参考附件1。来源细胞（如宿主细胞）应对外来因子（例如内源和外源因子）进行适当筛选。应根据生产细胞的组织来源和其他生物原料的自然属性来选择合适的病毒进行测试。病毒去除效果应进行很好的验证，应按照ICHQ5A的要求对工艺步骤对病毒去除效果进行验证。验证应采用产品的中间体来进行，以期覆盖潜在的或者非预期的能影响病毒去除效果的产品特异性的因素。如果相关产品（例如利用平台化生产的产品）得到很好的评价和记录，同时能帮