口服降糖药的降糖外作用研究进展.doc

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1、口服降糖药的降糖外作用研究进展【关键词】降血糖药；血脂；心血管疾病；糖尿病并发症第一作者：孙婷婷(1981),女，在读硕士，主要从事2型糖尿病并发症的研究。口服降血糖药物是糖尿病(DM)治疗的重要手段之,现在越来越多新的降糖药物应用于临床。近年来国内外大量研究发现，许多降糖药物不仅有改善胰岛素抵抗(IR)、降血糖作用，还有调脂、降压、抗炎、抗氧化应激等作用，可在降糖同时起到保护心血管系统和防治部分DM慢性并发症的作用〔1,2〕。此类作用，是否独立于其降血糖效果之外，尚有待进一步研究。本文就口服降糖药物的降糖外作用作一综述。1延缓

2、糖耐量减低(IGT)的进展目前认为IGT是由正常糖耐量(NGT)向DM转化的过渡阶段，每年约有2%-14%的IGT者发展为DM。此阶段通过干预治疗后，可延缓DM的发生〔3〕。二甲双孤、嗟哇烷二酮类(TZD)、cc糖昔酶抑制剂(AGI)均有研究显示有此作用：糖尿病预防计划(DPP)研究是由美国国立卫生研究所(NIH)领导，由27个临床研究中心参加的一项DM预防临床试验，平均随访2.8年。其结果显示：与安慰剂组比较，DM发生率在二甲双孤组下降31%。这种效果在男性和女性之间或所有种族或民族之间相同〔4〕。且二甲双孤治疗相对于生活方式

3、的干预，可使IGT在进展为DM的更早期阶段获益。在2006年欧洲糖尿病协会(EASD)第42届年会上报道的雷米普利和罗格列酮降低DM发生率评价(DREAM)试验结果〔5〕中显示，罗格列酮8mg/d应用于空腹血糖受损(IFG)、IGT或者两者皆有的成年人群2年，可使DM发生率降低近60%。国际多中心的预防非胰岛素依赖型糖尿病(NTDDM)的研究〔6〕,共收集1429例IGT患者，随机分为安慰剂和拜糖平组，平均随访3.3年，结果显示拜糖平使DM的绝对危险性降低9%,提示拜糖平对延缓IGT向DM发展有效。2对体重的影响肥胖是指由遗传和

4、环境因素共同作用下引起体重增加，体内脂肪堆积和(或)分布异常，尤其是腹部脂肪积聚过多。它是引起高血压、冠心病、2型糖尿病(T2DM)、血脂异常、睡眠呼吸暂停等疾病的重要诱因和病理基础。有研究发现，对合并或非合并T2DM的肥胖患者，二甲双孤治疗均有显著降低体重及体重指数的作用〔7〕。二甲双弧可通过降低肝糖输出，抑制葡萄糖的摄取并增加其利用；降低血糖、瘦素、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)水平，改善IR;降低食欲，减少摄食来降低体重，因此国外已将二甲双孤联合饮食控制作为一种新的减肥方法［81体内微炎症状态及氧化和抗氧化的不平衡

5、状态，是引起DM及其并发症的主要病理因素。现已证实二甲双孤可降低炎症标志物C反应蛋白浓度〔9〕，抑制血管内皮细胞(ECs)、平滑肌细胞(SMCs)和巨噬细胞(M4)s)释放促炎症细胞因子白介素6(IL6)、白介素8(IL8),且具有确切的抗氧化应激作用〔10〕；TZD亦被证实具有抗炎作用，TZD与过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)Y结合后通过调节核因子kB(NFkB)和急性期蛋白(AP1)途径减轻炎症反应，其机制还可能与降低单核细胞肿瘤坏死因子ex(TNFa)和IL6的mRNA的表达及增加自然杀伤性T细胞表面受体(NKTCR

6、)等多种因素有关〔11〕；动物实验中发现瑞格列奈可以增加化学性DM兔肝脏和肾脏的抗氧化应激能力，减少氧化应激产物疑基蛋白，而且这种作用与降糖效果无关，可能是瑞格列奈的本身特性〔12〕。在临床研究中瑞格列奈可明显升高T2DM患者血清超氧化物歧化酶(SOD)活性和总抗氧化能力(TAOC)〔13〕。Assaloni等的研究显示米格列奈可明显降低T2DM患者血浆中硝基酪氨酸、丙二醛、IL6和TNFex的浓度〔14〕。4改善血脂代谢血脂代谢紊乱是导致DM患者心血管并发症和冠心病发生的重要危险因素，多种口服降糖药物都具有改善血脂代谢的作用。

7、研究表明:二甲双孤具有降低血浆甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平的作用〔15〕。Musi等研究显示：二甲双孤通过提高磷酸腺甘(AMP)激活蛋白激酶活性〔16〕,抑制高糖导致的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中丙二酰辅酶A浓度增加，降低乙酰辅酶A竣化酶活性而诱导脂肪酸氧化，抑制脂肪生成，抑制肝细胞中重要的脂肪生成转录因子胆固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)的mRNA和蛋白质的表达，从而改善脂代谢；毗格列酮可降低T2DM患者的TG水平，增加高密度脂蛋白(HDL)水平，而曲格列酮则可增加低密度脂蛋白(LDL)颗粒的直径，减少

8、小颗粒L叽和增加H叽水平，且这种作用不依赖于其血糖的控制〔17〕；临床观察亦发现，阿卡波糖可显著降低T2DM患者餐后的TG、乳糜微粒(CM)、FFA以及极低密度脂蛋白(VLDL)水平，其机制可能是通过降低餐后血糖，抑制了碳水化合物诱导的肝脏TG的合成；近年开始广